Sonomarkers: subtiele echoscopische bevindingen op de 20-wekenecho, die zwak correleren met enkele chromosomale en niet-chromosomale afwijkingen bij de foetus

Om vroegtijdig anatomische afwijkingen bij de ongeboren vrucht op te sporen voert men tegenwoordig zogenaamd structureel echoscopisch onderzoek (SEO) uit in het 2e trimester van de zwangerschap. Dit hoort volgens de nieuwe zorgverzekeringswet tot het standaardpakket van verloskundige zorg (www.minvws.nl/kamerstukken/cz/2005/antwoorden-op-kamervragen-van-buijs-…). Het doel van het SEO is tijdig foetale structurele afwijkingen te detecteren, waardoor nog passende maatregelen kunnen worden genomen (‘Onderzoek naar Down syndroom en lichamelijke afwijkingen’: www.knov.nl/home/50zwangerschap/20prenataal_onderzoek/50onderzoek_naar_…; ‘Zwangerschapsscreening’: www.rivm.nl/zwangerschapsscreening).1 2

Los van deze structurele afwijkingen kunnen bij het echoscopisch onderzoek ook zogenaamde sonomarkers (Engels: ‘soft markers’) worden gevonden, als toevalsbevinding. Dat zijn subtiele echoscopische bevindingen die vaak niet blijvend zijn, bijvoorbeeld een echodense focus in het hart. Sonomarkers beschouwt men op zichzelf niet als een afwijking. Ze kunnen echter wel wijzen op de aanwezigheid van foetale chromosomale of niet-chromosomale afwijkingen.3

Bij het vaststellen van sonomarkers zijn medische en ethische vragen in het spel. Vanuit medisch perspectief gaat het om de feitelijke definitie van sonomarkers, de frequentie, de mate waarin ze verband houden met een foetale afwijking, de aan- of afwezigheid van andere markers of anatomische afwijkingen, en de eventuele implicaties voor het te voeren beleid. Ethisch gezien luidt de vraag hoe men in het 2e zwangerschapstrimester moet omgaan met sonomarkers die verband kunnen houden met foetale chromosoomafwijkingen. Het SEO is namelijk niet bedoeld als screeningsinstrument voor trisomie 21; daarvoor is de combinatietest in het eerste trimester.1 Die combinatietest bestaat uit echoscopische nekplooimeting en een bloedtest op ‘pregnancy-associated plasma protein A’ (PAPP-A) en op de vrije ?-fractie van humaan choriongonadotrofine (?-HCG).

Wij gingen in de literatuur na wat de medische betekenis is van sonomarkers. Met name richtten wij ons op het verband tussen geïsoleerd voorkomende sonomarkers en chromosomale en niet-chromosomale afwijkingen van de foetus.

definities

Algemene populatie

In de rest van het artikel spreken wij van ‘een populatie met een relatief laag risico’ als de zwangere vrouw jonger is dan 36 jaar en een onbelaste voorgeschiedenis en familieanamnese heeft met betrekking tot aangeboren afwijkingen. Er worden in de wetenschappelijke studies naar de testeigenschappen van de combinatietest verschillende afkappunten gehanteerd voor een verhoogde kans op downsyndroom en andere chromosomale afwijkingen, wat de definitie van een ‘laag risico’ bemoeilijkt. Gemakshalve rekenen wij de populatie vrouwen zonder een verhoogd risico qua risicoprofiel tot de ‘algemene populatie’.

Geïsoleerde sonomarker

Er is sprake van een geïsoleerd vóórkomen van een sonomarker als er geen bijkomende sonomarkers of structurele afwijkingen van de foetus zijn.

Likelihoodratio

Voor het bepalen van de kans dat een bevinding zoals een sonomarker wijst op een afwijking bij de foetus kan de likelihoodratio (LR) worden gebruikt. De LR geeft aan hoe een bepaalde waarschijnlijkheid, bijvoorbeeld de waarschijnlijkheid dat trisomie 21 aanwezig is, verandert door een nieuw gegeven, in dit geval het vinden van een sonomarker. Met andere woorden: door de voorafkans van een bepaald fenomeen te vermenigvuldigen met de LR van een bepaald kenmerk krijgt men de achterafkans van dat fenomeen, dat wil zeggen de kans dat dat fenomeen aanwezig is, gegeven het kenmerk. Bij een LR = 1 is de voorafkans gelijk aan de achterafkans en heeft de bevinding dus geen invloed op de kans.

Om de LR van een sonomarker op een chromosomale afwijking (aneuploïdie: een afwijkend aantal chromosomen) te berekenen deelt men de prevalentie, uitgedrukt als odds, van de aneuploïdie bij aanwezigheid van deze marker door de prevalentie, weer uitgedrukt als odds, van aneuploïdie bij afwezigheid van deze marker.4

De LR’s van de verschillende sonomarkers als geïsoleerde bevinding voor de aanwezigheid van chromosomale en niet-chromosomale afwijkingen van de foetus staan in de tabel.

Indeling van sonomarkers

Sonomarkers kan men grofweg in 3 categorieën onderverdelen: een categorie die verband houdt met een verhoogde kans op chromosoomafwijkingen (groep 1), een categorie die uitsluitend verband houdt met niet-chromosomale afwijkingen (groep 2), en een categorie van overige sonomarkers waarvan het verband met foetale afwijkingen niet is aangetoond of niet duidelijk vaststaat, of die geen of nog geen plaats hebben in het SEO (groep 3). De sonomarkers uit de beide eerste groepen staan afgebeeld in figuur 1 en 2.

groep 1-sonomarkers

In deze groep zijn 4 sonomarkers te onderscheiden die verband houden met trisomie 21: echodense focus in het hart, hyperechogeen darmpakket, geringe cerebrale ventriculomegalie en kort femur. Een 5e sonomarker – plexus-choroideuscysten – is met name in verband gebracht met trisomie 18.

Echodense focus in het hart

Een echodense focus in het hart is een intracardiale witte plek, waarbij de echogeniteit overeenkomt met die van bot (zie figuur 1a).5 De echodense focus komt in 88 van de gevallen voor in het linker ventrikel, in 5 in het rechter en in 7 in beide ventrikels. De prevalentie in de algemene populatie is ongeveer 4 (uitersten: 0,9-4,9).5 6 Uit 2 meta-analysen blijkt dat het geïsoleerd voorkomen van een echodense focus in het hart statistisch significant samenhangt met trisomie 21.5 7 De gepubliceerde LR’s zijn respectievelijk 2,8 (95-BI: 1,5-5,5)7 en 4,5 (95-BI: 2,9-6,8).5 Uit een recente grote prospectieve studie bij een ongeselecteerde populatie zwangeren is een gering, overigens niet-significant verband met trisomie 21 aangetoond (LR = 2,4; 95-BI: 0,4-16,4).6 Er is geen verband met congenitale hartafwijkingen.

Hyperechogeen darmpakket

Darmen worden ‘hyperechogeen’ genoemd (of ‘echodens’) als ze even echogeen zijn als bot of meer echogeen (zie figuur 1b).7-11 Tijdens het SEO wordt de echogeniteit van de darmen standaard beoordeeld.2 Een hyperechogeen darmpakket is het gevolg van accumulatie van meconium in de darmen of bijkomende abnormale darmperistaltiek. Dit komt bij 0,6-2,4 van de foetussen voor tijdens het 2e zwangerschapstrimester. Er is een verhoogde kans op chromosoomafwijkingen, in het bijzonder trisomie 21 (LR = 6,1; 95-BI: 3,0-12,6). Als geïsoleerde bevinding komt een hyperechogeen darmpakket voor bij 9 van de foetussen met een chromosoomafwijking (uitersten: 2,8-25). Hyperechogene darmen gaan ook samen met andere afwijkingen, zoals taaislijmziekte (2), aangeboren darmobstructies (3), congenitale infecties door onder meer cytomegalie, herpes, parvovirus, rubella, varicella en toxoplasmose (4), intra-amniotische bloedingen (11) en foetale groeivertraging (15).12 In 40-50 van de gevallen vindt men geen oorzaak voor de hyperechogene darmen. Wanneer bij een foetus met een hyperechogeen darmpakket geen aantoonbare oorzaak wordt gevonden, is de prognose op de lange termijn goed.12

Geringe ventriculomegalie

Er is sprake van een geringe ventriculomegalie indien de diameter van de laterale hersenventrikels 10-15 mm bedraagt (zie figuur 1c).13-16 Daarnaast wordt de term ‘borderline-ventriculomegalie’ gebruikt indien de diameter van de laterale ventrikels 10-12 mm bedraagt. Geringe ventriculomegalie is het gevolg van primair verlies van neuronaal weefsel of van afwijkingen in de hersenontwikkeling.

De prevalentie varieert van 0,15-2,2 en is mede afhankelijk van de zwangerschapduur waarbij het echoscopisch onderzoek wordt verricht.13 Een geïsoleerde geringe ventriculomegalie wordt gezien bij 4 van de foetussen met een aneuploïdie. De kans op chromosoomafwijkingen bij het geïsoleerd voorkomen van geringe ventriculomegalie bedraagt 0-14.15 De LR voor trisomie 21 is naar schatting 6,8-9,0.8 13-17 Belangrijk is het optreden van bijkomende structurele afwijkingen, die voorkomen bij naar schatting 33-61 van de foetussen.13-16 Geïsoleerde geringe ventriculomegalie verdwijnt spontaan bij 29 van de foetussen; progressie wordt gezien bij 14 en bij 57 blijft de situatie stabiel.13-16 Bij de borderline-ventriculomegalie is er in 93 van de gevallen een normale psychomotorische ontwikkeling; bij de geringe ventriculomegalie is dit 75.15 De neurologische uitkomst wordt slechter naarmate de ernst van de ventriculomegalie toeneemt en wanneer er sprake is van een asymmetrische en bilaterale ventriculomegalie.15

Plexus-choroideuscysten

Plexus-choroideuscysten zijn circulaire echolucente structuren in de plexus choroideus met een diameter van 3-20 mm (zie figuur 1d). De prevalentie bedraagt, afhankelijk van de onderzochte populatie, 1-2.7 8 18 19 De cysten worden vooral in het 2e zwangerschapstrimester gezien en verdwijnen meestal spontaan rond de 24 weken.

Plexus-choroideuscysten houden verband met trisomie 18 (LR = 7,1; 95-BI: 4-12,2) en niet met trisomie 21 (LR = 1,9; 95-BI: 0,8-4,5).18 19 Het uni- of bilateraal vóórkomen heeft geen invloed op de hoogte van deze kans.

Kort femur

Een meting onder de P_2,5 en een ratio van verwachte en gemeten femurlengte boven de P₉₀ behoren tot de meest gehanteerde definities van een kort femur.20 Een kort femur als geïsoleerde bevinding wordt gezien bij 4,3 van de foetussen met trisomie 21 en bij 3,7 van de gezonde foetussen.21 De LR voor trisomie 21 bedraagt 2,7 (95-BI: 1,2-6,0).7 Een kort femur houdt tevens verband met skeletafwijkingen en intra-uteriene groeivertraging.22 Een duidelijke beperking vormt echter de diversiteit van de in de literatuur gehanteerde definities.23

groep 2-sonomarkers

Tot deze groep behoren de pyelectasie en 2 in plaats van 3 vaten in de navelstreng. Deze gebreken houden verband met niet-chromosomale afwijkingen.

Pyelectasie

Men spreekt van een pyelectasie als de voor-achterwaartse diameter van het renale pyelum bij een zwangerschapsduur van 18-28 weken een diameter heeft van 5-10 mm (zie figuur 2a).7 8 24-26 De prevalentie varieert tussen de 1,7-4,4. Bij 4-8 van de foetussen met een pyelectasie in het 2e trimester worden bijkomende afwijkingen waargenomen.24

De LR voor trisomie 21 bij het geïsoleerd voorkomen van een pyelectasie bedraagt 1,9 (95-BI: 0,7-5,1), een niet-significante bevinding dus.7 De kans op foetale chromosoomafwijkingen wordt niet beïnvloed door het een- of tweezijdig vóórkomen van een pyelectasie.

De frequentste afwijkingen bij pyelectasie zijn een subpelviene stenose en reflux. Uit een Rotterdamse studie bleek post partum bij 51 van de 87 vrouwen met geïsoleerde geringe pyelectasie van de foetus tijdens het 2e trimester geen nierafwijking bij het kind aantoonbaar.25 Van de kinderen bij wie na de geboorte wél een nierafwijking werd gediagnosticeerd, konden de meesten conservatief worden behandeld; 7 pasgeborenen (8) moesten een operatieve ingreep ondergaan.25

Twee navelstrengvaten

Normaliter bevat de navelstreng 3 bloedvaten, namelijk 2 arteriën en 1 vene. Als een arterie ontbreekt, heeft de navelstreng 2 vaten (zie figuur 2b).8 Het beoordelen van het aantal navelstrengvaten is onderdeel van het SEO.2

De prevalentie van 2 vaten varieert van 0,3-1,2, maar is bij meerlingzwangerschappen 3 tot 4 keer zo hoog.8 25-27 Het geïsoleerd vóórkomen van een 2-vatennavelstreng is niet gerelateerd aan een verhoogde kans op chromosomale afwijkingen. Wel is er een verhoogd risico op structurele afwijkingen, in het bijzonder van hart en nieren (5-10) en een verhoogd risico op intra-uteriene groeivertraging.8 26-28

groep 3-sonomarkers

Om de detectiekans van chromosoomafwijkingen, met name trisomie 21, te vergroten, is er veel onderzoek verricht naar de toegevoegde waarde van andere sonomarkers in het 2e trimester van de zwangerschap. Voorbeelden zijn de nekplooi (‘nuchal fold’), vergrote cisterna magna, korte humeruslengte, brachycefalie, en hypoplasie of aplasie van het neusbotje.8 29-33 Deze markers maken geen vast onderdeel uit van het SEO. Met uitzondering van de nekplooi is de toegevoegde waarde van deze markers nooit onderzocht in een algemene populatie.

De nekplooi – niet te verwarren met de nekplooimeting (‘nuchal translucency test’) voor het vaststellen van downsyndroom in het eerste zwangerschapstrimester – is een maat voor de dikte van de foetale nekhuid. Men spreekt van een verdikte nekplooi als sonomarker als de meting ? 6 mm bedraagt bij een termijn van 18-24 weken.7 De prevalentie van een verdikte nekplooi is 1-8,6. De LR voor trisomie 21 bij een geïsoleerd voorkomende verdikte nekplooi bedraagt 17 (95-BI: 8-35).7 8 31 32 Een verdikte nekplooi gaat tevens samen met genetische afwijkingen, zoals hartafwijkingen en skeletdysplasieën.8 Volgens het modelprotocol van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) behoort de beoordeling van de nekplooidikte niet tot de standaardprocedure van het SEO.2 Een verdikte nekplooi moet in dat kader als toevallige vondst worden beschouwd.

conclusie

De kans dat bij een zwangere vrouw tijdens het echoscopisch onderzoek in het 2e trimester één of meerdere sonomarkers worden vastgesteld, is niet exact bekend, maar wordt geschat op 5 (zie de tabel). Deze kans is ongeveer even hoog als die op een kind met een congenitale afwijking. Met de verbeterde resolutie van de huidige echoapparatuur neemt de kans op foutpositieve bevindingen toe.34 Voorafgaand aan het SEO is het raadzaam zwangeren hierop te attenderen. Sonomarkers zijn feitelijk onschuldige bevindingen, die echter tot onzekerheid en angst kunnen leiden bij de betrokkenen. Daarom is het wenselijk om de betekenis van deze onmiskenbare bevindingen te kennen.

Sonomarkers: lage positief voorspellende waarde voor trisomie 21

In de literatuur hebben 4 sonomarkers als een geïsoleerde bevinding tijdens het echoscopisch onderzoek in het 2e trimester van de zwangerschap een gering tot matig sterk verband met trisomie 21: echodense focus in het hart, hyperechogeen darmpakket, geringe ventriculomegalie en kort femur (zie de tabel). Waarschijnlijk is de hoogte van de in de literatuur gerapporteerde LR’s van deze geïsoleerde sonomarkers enigszins overschat, doordat bijkomende structurele afwijkingen van de foetus, in het bijzonder hartafwijkingen, echoscopisch worden gemist. Ook wordt er in verschillende studies niet altijd gecorrigeerd voor het effect van andere risicofactoren die van invloed zijn op de kans op downsyndroom, zoals gevorderde maternale leeftijd.17 Gezien de lage prevalentie van downsyndroom in de algemene populatie en het relatief zwakke verband van de sonomarker met trisomie 21 is de positief voorspellende waarde van deze markers heel laag. Dat geldt ook voor de plexus-choroideuscysten en trisomie 18. Veruit de meeste zwangerschappen waarbij echoscopisch een geïsoleerde sonomarker is vastgesteld, hebben dan ook een niet-afwijkende uitkomst.7 Dat geldt vooral bij jonge vrouwen die vanwege hun leeftijd een lage a-priorikans hebben op downsyndroom en voor degenen die op grond van de uitslag van de combinatietest tijdens het 1e trimester van de zwangerschap te horen kregen dat hun kans op een kind met downsyndroom laag is, dat wil zeggen beneden het landelijk bepaalde afkappunt van 1 op 200. Het is echter onduidelijk in hoeverre de biochemische en echoscopische markers van het 1e trimester onafhankelijk zijn van sonomarkers tijdens het 2e trimester van de zwangerschap.35

In tegenstelling tot in andere landen, waaronder de Verenigde Staten,21 32 33 35 36 maakt het SEO in Nederland nog geen onderdeel uit van gerichte screening op downsyndroom. De aanwezigheid van sonomarkers tijdens het SEO kan echter niet worden genegeerd. Dat geldt in het bijzonder bij vrouwen van 36 jaar of ouder die hebben afgezien van prenataal onderzoek op downsyndroom. Bij hen zal de onrust over de bevinding van een sonomarker die verband houdt met foetale chromosoomafwijkingen alleen maar toenemen. Overigens heeft het ontbreken van sonomarkers geen noemenswaardige invloed op de individuele kans op downsyndroom.7

Als ouders reeds in een eerder stadium hebben afgezien van gerichte prenatale screening op downsyndroom, is het de vraag of de zorgverlener naar aanleiding van echoscopische bevindingen tijdens het 2e trimester van de zwangerschap de kans op chromosoomafwijkingen opnieuw aan de orde mag stellen, en eventueel nader invasief onderzoek moet aanbieden. Daarom is het van belang dat er landelijke afspraken komen over counseling en beleidsmatige implicaties van geïsoleerde sonomarkers. Inmiddels heeft de werkgroep Foetale Echoscopie van de NVOG hierover werkafspraken opgesteld. Deze moeten landelijk nog worden vastgesteld.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.