Pregabaline bij de behandeling van neuropathische pijn

Den Haag, juli 2007,

In hun voortreffelijke overzicht over pregabaline bij neuropathische pijn beschrijven Biegstraaten en Van Schaik het ‘number needed to treat’ (NNT) en het ‘number needed to harm’ (NNH) van dit middel en gaan zij in op de farmacokinetische eigenschappen ervan (2007:1561-5). Het verwondert mij dat zij vervolgens adviseren dit middel niet als eerste keus voor te schrijven bij neuropathische pijn en dat zij dit baseren op de prijs en de beperkte klinische ervaring met pregabaline. Bij het voorschrijven van een middel speelt zowel effectiviteit (NNT) als tolerantie, dat wil zeggen de bijwerkingen en de ernst ervan (NNH) een rol. Eerste keus bij neuropathische pijn is amitriptyline met een NNT van 2 en een NNH van 10. Voor pregabaline wordt een NNT van 4 opgegeven en een NNH van 10 (gepoold voor postherpetische neuralgie en diabetische polyneuropathie).

Verder merken de auteurs op dat een belangrijk voordeel van pregabaline is dat het niet wordt gemetaboliseerd en geen interacties vertoont met andere geneesmiddelen; deze voordelen gaan niet op voor veel andere middelen tegen neuropathische pijn. Daarbij komt dat in recente Europese en Amerikaanse consensusrapporten over neuropathische pijn men voor amitriptyline en andere tricyclische antidepressiva tot terughoudenheid maant bij een cardiale voorgeschiedenis en oudere leeftijd.1-4 Op grond van eisen die men thans aan trials stelt, bestaat er voorts twijfel over het daadwerkelijk lage NNT voor de tricyclische antidepressiva bij neuropathische pijn.1-3 Om deze redenen raadt men in systematische reviews en consensusrapporten veelal pregabaline of gabapentine en soms opioïden aan als eerstelijnsmedicatie met klasse I-evidentie boven de tricyclische antidepressiva.1-3

Om op grond van prijs wel of niet het gebruik van een geneesmiddel te adviseren is een lastige keuze, waarbij vooral politieke afwegingen om de hoek komen kijken; een dergelijke keuze hoort eerder thuis in een consensusvorming dan bij individuele artsen of auteurs.2 Wat zijn de maatstaven voor ‘ruime klinische ervaring’? Ongunstige langetermijneffecten van nieuwe middelen kunnen altijd optreden, maar deze zijn van pregabaline tot dusverre niet gerapporteerd, hoewel het middel in 2004 in Europa door het European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) is geregistreerd en in ons land alleen al in 2005 meer dan 70.000 keer is voorgeschreven (zoals de auteurs vermelden).

Van Doorn vermeldt in de richtlijn ‘Polyneuropathie’ in hetzelfde nummer van dit tijdschrift in tabel 4 over de behandeling van pijnlijke neuropathie (Van Schaik was overigens lid van de werkgroep die de richtlijn opstelde) dat pregabaline daaraan recent is toegevoegd vanwege ‘NNT, NNH, patiëntvriendelijkheid en prijs’ (2007:1566-73). Al met al lijken er eerder goede argumenten – mede op grond van wat Biegstraaten en Van Schaik zelf schrijven – om pregabaline tot de eerstekeusmiddelen voor neuropathische pijn te rekenen, vooral als wij naar de alternatieven kijken.

Amsterdam, juli 2007,

Het verwondert collega Vecht dat wij pregabaline niet aanbevelen als middel van eerste keus bij de behandeling van neuropathische pijn. Hij vindt dat er goede argumenten zijn om dat wel te doen. Zijn redenering die tot deze conclusie leidt, is naar onze mening ondoorgrondelijk en daardoor onbegrijpelijk. Vecht meent dat wij de plaatsbepaling van pregabaline louter gebaseerd hebben op de prijs en de beperkte klinische ervaring die er met dit middel is. Dit is onjuist: wij hebben pregabaline ten eerste beoordeeld op effectiviteit, ten tweede op bijwerkingen en pas daarna op andere factoren zoals prijs. Op grond van deze factoren heeft pregabaline zeker een plaats bij de behandeling van neuropathische pijn. Dit is ook de reden geweest om pregabaline op te nemen in de richtlijn ‘Polyneuropathie’, maar niet als middel van eerste keuze (2007:1566-73).

Zoals Vecht zelf schrijft, is het NNT voor amitriptyline 2 en voor pregabaline 4. Er zijn geen directe vergelijkende onderzoeken met deze twee middelen en deze getallen moeten dus met voorzichtigheid geïnterpreteerd worden. De conclusie dat amitriptyline effectiever is dan pregabaline lijkt echter gerechtvaardigd; immers, er hoeven maar twee patiënten mee behandeld te worden om een pijnreductie van 50% te bereiken, tegenover 4 met pregabaline. De onderzoeken met alleen amitriptyline zijn gemiddeld kleiner van omvang dan die met pregabaline, wat kan leiden tot een overschatting van het effect van amitriptyline. Echter, in 4 van de 7 studies met pregabaline werden patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling met het verwante gabapentine geëxcludeerd.1-4 Dit leidt zeker tot een overschatting van het effect van pregabaline.

Het aantal patiënten dat de behandeling staakt vanwege bijwerkingen verschilt niet voor de twee middelen. Aangezien trials zich slecht lenen voor het goed schatten van de prevalentie van bijwerkingen (vooral de zeldzamere), moeten ook deze gegevens voorzichtig worden geïnterpreteerd. Veel zeldzame bijwerkingen van een middel worden pas bekend na jaren gebruik. Met amitriptyline is er ruim 30 jaar ervaring, tegenover iets meer dan 3 jaar met pregabaline. Het is bekend dat amitriptyline terughoudend moet worden voorgeschreven aan ouderen, gezien de anticholinerge effecten. De geringe cardiale oversterfte die gevonden is in een epidemiologisch onderzoek onder gebruikers van tricyclische antidepressiva (TCA) trad alleen op bij doseringen boven de 100 mg/dag.5 Deze dosering wordt voor behandeling van pijn zelden gebruikt en moet bij ouderen, zeker als zij een cardiale voorgeschiedenis hebben, worden vermeden.

Er zijn inderdaad enkele consensusrapporten waarin de effectiviteit van pregabaline en amitriptyline als min of meer gelijkwaardig wordt beschouwd. Toch lezen wij die rapporten anders: gabapentine of pregabaline kunnen overwogen worden als er contra-indicaties zijn voor TCA. Dat is toch iets genuanceerder dan de interpretatie van Vecht. De recentste meta-analyse over de behandeling van diabetische polyneuropathie bevat 25 onderzoeken met in totaal ongeveer 3000 patiënten.6 De auteurs ervan concluderen dat de oddsratio (OR) voor het bereiken van 50% pijnreductie 22,2 (5,8-84,7) is voor de TCA.6 Voor de wat oudere anti-epileptica (carbamazepine en oxcarbazepine) is deze 5,3 (1,8-16,0) en voor de nieuwere (gabapentine, lamotrigine en pregabaline) 3,2 (2,3-4,7).

Wij zijn het eens met Vecht dat een geneesmiddel primair op werkzaamheid beoordeeld moet worden: alle beschikbare gegevens wijzen erop dat amitriptyline tenminste even goed, maar waarschijnlijk beter is dan pregabaline, terwijl de prijs van pregabaline ruim 10 maal zo hoog is als die van het eerstgenoemde middel.