Nieuwe oncolytica en immunomodulantia en hun toepassing

Meppel, juli 2005,

Met interesse hebben wij kennisgenomen van de artikelen over nieuwe farmacotherapeutische behandelopties bij colorectaal carcinoom (CRC) in dit tijdschrift (2005:1438-40 en 1441-7). Het is boeiend dat een geheel nieuw werkingsprincipe (angiogeneseremming met een monoklonaal antilichaam) is toegevoegd aan de chemotherapeutische behandelmogelijkheden.

Wij maken ons echter zorgen over de snelheid waarmee bevacizumab als standaardbehandeling wordt aanbevolen. Bevacizumab heeft in 3 studies een mediane overlevingswinst van 4-5 maanden laten zien ten opzichte van schema’s waarbij fluorouracil (5FU) als bolus wordt toegediend.1-3 Al langere tijd is echter bekend dat 5FU-infusie effectiever is dan bolustoediening en dat toevoeging van irinotecan of oxaliplatine aan dergelijke schema’s een additionele overlevingswinst kan opleveren. Zo bleek de combinatie van 5FU continu met folinezuur en oxaliplatine (FOLFOX) een mediane overleving te geven van 19,5 maanden tegen 15 maanden voor een 5FU-bolusschema.4 Via indirecte vergelijking kan aan bevacizumab in combinatie met een 5FU-bolusschema evenveel overlevingsvoordeel toegedicht worden als aan FOLFOX, gevolgd door irinotecan, of aan de combinatie van 5FU continu met folinezuur en irinotecan (FOLFIRI), gevolgd door oxaliplatine.5 6

Momenteel wordt de meerwaarde onderzocht van bevacizumab toegevoegd aan FOLFOX en vergelijkbare schema’s. De eerste, alleen als abstract gepubliceerde, data laten bij tweedelijnsbehandeling van gemetastaseerd CRC een geringe, maar significante stijging van de mediane overleving van 10,8 naar 12,9 maanden zien bij toevoeging van bevacizumab.7 Bevacizumab met FOLFOX lijkt derhalve een veelbelovende combinatie. De huidige registratie van bevacizumab omvat echter uitsluitend toepassing in combinatie met 5FU en folinezuur, al dan niet samen met irinotecan (European Medicines Agency. Avastatin. Samenvatting van de productkenmerken; www.emea.eu.int).

De conclusie van Punt over bevacizumab, ‘dit geneesmiddel wordt thans tot de standaardbehandeling bij de eerste behandeling gerekend, in combinatie met chemotherapie’, is gezien de bovenstaande gegevens onzes inziens te algemeen gesteld.

In het commentaar van Mulder en het overzichtsartikel van Punt wordt kort ingegaan op de enorme kosten die met het voorschrijven van bevacizumab gepaard gaan. Toepassing van bevacizumab bij alle patiënten met gemetastaseerd CRC zou in Nederland op jaarbasis circa 100 miljoen euro gaan kosten. Als bevacizumab ook een plaats krijgt in de adjuvante setting, wordt dit bedrag verveelvoudigd.

Wij zouden er daarom voor willen pleiten om na introductie van nieuwe geneesmiddelen die een dergelijk beslag leggen op de kosten voor de gezondheidszorg, een proeftijd in te stellen, waarbinnen de effectiviteit en de veiligheid gemeten worden en de gegevens centraal verzameld worden. Een dergelijk verplicht systeem voor ‘postmarketingsurveillance’ zou gekoppeld moeten worden aan een strikte indicatiestelling en maakt het mogelijk om na te gaan of het nieuwe geneesmiddel in de ‘open populatie’ daadwerkelijk oplevert wat in de studies, die met strakke exclusiecriteria zijn uitgevoerd, aangetoond is. Ook kan de politieke/maatschappelijke discussie over wat een bepaalde levensverlenging waard is, dan gerichter gevoerd worden. Wij dagen hierbij het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen uit deze handschoen op te nemen.

Nijmegen, juli 2005,

De apothekers Lange en Maring spreken hun zorg uit over de snelheid waarmee bevacizumab als standaardtherapie is geaccepteerd en vinden dat de toepassing ervan beperkt zou moeten worden tot combinatie met 5FU en folinezuur, al dan niet in combinatie met irinotecan. Het eerste positieve resultaat van bevacizumab bij het uitgezaaide colorectumcarcinoom werd in juni 2003 gepresenteerd, de volledige publicatie heeft een jaar op zich laten wachten.1 Op grond van de omvang van de studie, het voor dit tumortype ongewoon grote verschil in mediane overleving en het feit dat er een significant verschil werd gevonden in alle uitkomstmaten was het duidelijk dat dit geen toevalsbevinding was. Inmiddels hebben twee andere gerandomiseerde studies bij hetzelfde tumortype een statistisch significant voordeel voor de toevoeging van bevacizumab aan chemotherapie getoond.2 3 In februari 2004 is bevacizumab geregistreerd in de VS, in januari 2005 in Europa. In april 2005 oordeelde de commissie Beoordeling Oncologische Middelen (BOM) van de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO) op basis van vooraf gestelde criteria positief over de toevoeging van bevacizumab aan 5FU-bevattende chemotherapie.

Er zal altijd een spanningsveld blijven bestaan tussen de beoordeling van een nieuw medicament op klinisch wetenschappelijke gronden en de behoefte waarin dit medicament zou kunnen voorzien bij de behandeling van ernstig zieke patiënten, om de eenvoudige reden dat deze zaken van een verschillende orde zijn. Patiënten en behandelaars zullen echter verheugd zijn dat het moment waarop bevacizumab voor algemeen gebruik beschikbaar kwam niet langer is uitgesteld.

Lange en Maring stellen terecht dat de eerste resultaten zijn bereikt met een thans in onbruik geraakt 5FU-irinotecanschema (IFL, met 5FU-bolus). Hun argumentatie bevat echter een aantal onjuistheden. De veronderstelling dat 5FU toegediend als continue infusie effectiever is dan bolustoediening is onjuist, een meta-analyse liet geen klinisch relevant verschil in mediane overleving zien.4 Wanneer men 5FU combineert met irinotecan is er wel een voorkeur voor continue infusie van 5FU, echter niet op basis van effectiviteit, maar van veiligheid.5 De studie van Goldberg et al.6 betreft een vergelijking van FOLFOX met IFL en niet met 5FU-bolus, en bovendien werd de winst in overleving met FOLFOX sterk beïnvloed door een onbalans in 2e-lijnstherapie, zoals in mijn artikel is vermeld (2005:1441-7). Het is onzorgvuldig om op grond van een indirecte vergelijking tussen FOLFOX en IFL + bevacizumab te suggereren dat het gebruik van FOLFOX de toediening van bevacizumab overbodig zou maken. Een dergelijke vergelijking tussen de uitkomsten van twee verschillende studies is uiterst riskant. Bovendien heeft bevacizumab een significant voordeel getoond in drie gerandomiseerde studies met elk een verschillend chemotherapieschema in zowel de eerste als de tweede lijn.1-3 Hiermee is het veel waarschijnlijker dat bevacizumab een toegevoegde waarde heeft ten opzichte van chemotherapie in algemene zin dan dat het effect van bevacizumab afhankelijk is van het type chemotherapie. Recente studieresultaten bij longkanker bevestigen dit.7 De formulering van mijn conclusie, die gelijk is aan die van de commissie BOM, lijkt dus gerechtvaardigd.

Tenslotte brengen Lange en Maring een actueel onderwerp naar voren: een uitkomstenonderzoek naar het effect van dure geregistreerde geneesmiddelen. Politiek gezien lijkt enige vorm van verantwoording voor het uitgeven van miljoenen euro’s een logische zaak. Er kleven echter twee grote praktische bezwaren aan. Ten eerste vergt dergelijk onderzoek een enorm en dus kostbaar registratieapparaat. De logistiek hiervan moet niet worden onderschat en het is niet reëel om te verwachten dat ziekenhuizen deze gegevens kunnen verschaffen zonder adequate financiële ondersteuning. Ten tweede zal de uitkomst van een retrospectief onderzoek bij een veel minder geselecteerde groep patiënten meestal slechter zijn dan die van een prospectieve studie. Om dezelfde reden zal de uitkomst van de behandeling bij de controlegroep ook slechter zijn. Daar een uitkomstenonderzoek echter geen controlegroep bevat en aan het gebruik van een historische controlegroep grote bezwaren kleven, zal het resultaat onbruikbaar zijn om de toegevoegde waarde van een nieuw geneesmiddel in de algemene praktijk te beoordelen.

Berg en Dal, juli 2005,

De zorgvuldige en voorzichtige formuleringen van de artikelen van Mulder (2005:1438-40) en Punt (2005:1441-7) laten zien dat de resultaten van adjuvante chemotherapie en immunomodulantia nog verre van volmaakt zijn en met name nog geen kans op reële genezing geven als de primaire operatieve therapie niet curatief was.

Hoewel in deze 2 artikelen niet de uitzichten die vroegdiagnostiek en vroege therapie bieden ter sprake komen, lijken mij die ook de moeite waard om aan te werken en aandacht aan te besteden. Het Oncologieboek, deel 1, laat op bl. 246 een schema zien: van 100 patiënten waren er 70 curatief operatief behandeld; bij 25 ontwikkelde zich alsnog een recidief, maar de overige 45 genazen.1 Van de overige 55 patiënten bleven er 2 in leven. Het schema was uit 1984, de overleving zal nu wat beter zijn, maar echt genezen?

KWF Kankerbestrijding startte in 2004 een voorlichtingsprogramma onder het motto: ‘Sommige klachten kunnen niet wachten’. Enkele van deze urgente klachten waren bloed bij de ontlasting en blijvende verandering in de stoelgang. Als ik nu in mijn kennissenkring zie hoe groot het tijdsinterval kan zijn tussen de diagnose ‘colonkanker’ en de hopelijk curatieve therapie, vraag ik mij af hoeveel er te winnen zou zijn met het reduceren van dat tijdsinterval. Een kort interval wijst mijns inziens op een optimale coördinatie van de diverse betrokken specialisten (internist, radioloog, chirurg, anesthesist et cetera). Het zou een fraaie prestatie-indicator voor ziekenhuizen zijn.

Landelijk zou kunnen worden nagegaan wat de resultaten zijn van in opzet curatieve initiële therapie, bijvoorbeeld operatie en radiotherapie, afgezet tegen het tijdsinterval diagnose-eerste therapie. Primaire curatieve operatie voorkómt kostbare chemotherapie met haar misère voor patiënt en ziekenhuisbudget en vergroot de kans op genezing.