Betere behandelingsmogelijkheden voor patiënten met colorectale levermetastasen

Dames en Heren,

Levermetastasen worden nog steeds geassocieerd met een infauste prognose. In deze les laten wij u zien dat door toepassing van een combinatie van nieuwe behandelingen bij individuele patiënten de prognose aanzienlijk is verbeterd en de overleving op lange termijn is toegenomen.

De incidentie van het colorectaal carcinoom is de laatste jaren aanzienlijk gestegen.1 2 Levermetastasen zijn de belangrijkste oorzaak van mortaliteit bij de betreffende patiënten. Ongeveer 50 van de patiënten met een colorectaal carcinoom krijgt uiteindelijk levermetastasen en bij 15-25 van de patiënten zijn deze metastasen reeds aanwezig ten tijde van de diagnose van de primaire colorectale maligniteit.3 De mediane overleving van onbehandelde patiënten met levermetastasen bedraagt 6-12 maanden.4 Radicale resectie van de metastasen biedt de beste kans op curatie, met een 5-jaarsoverleving van 20-45.3 5

Recent is duidelijk geworden dat het chirurgisch verwijderen van de levermetastasen zinvol is zolang de resectie microscopisch radicaal blijkt te zijn geweest.6 7 Daarmee zijn de klassieke resectiecriteria van minder dan 4 afwijkingen, een diameter 3 Dit heeft de ontwikkeling van nieuwe behandelingsmogelijkheden gestimuleerd, hetgeen wij demonstreren aan de hand van 3 casussen.

Patiënt A, een 61-jarige man, presenteerde zich met angina pectoris en dyspnoe. Bij analyse bleken deze klachten geluxeerd te zijn geweest door een microcytaire anemie op basis van een bloedend carcinoom in het colon transversum. De voorgeschiedenis vermeldde schizofrenie, diabetes mellitus, uitgebreid perifeer vaatlijden met onderbeenamputatie rechts, diepveneuze trombose, hypertensie en coronairlijden met een matige linkerventrikelfunctie; de ejectiefractie in rust bedroeg 43. Patiënt kreeg een indicatie voor een coronaire bypassoperatie. Aangezien de cardiale situatie op dat moment stabiel was, koos men ervoor om eerst het coloncarcinoom te reseceren.

Preoperatief echografisch onderzoek van de lever toonde geen aanwijzingen voor metastasen en een thoraxröntgenfoto liet evenmin afwijkingen zien. Patiënt onderging een uitgebreide hemicolectomie rechts. Peroperatief werd bij inspectie en palpatie van de lever een solitaire, bij metastasering passende afwijking in segment V van de lever geconstateerd met een diameter van 2,5 cm, hetgeen bevestigd werd met peroperatieve echografie. Gezien de cardiale status van patiënt werd besloten om deze leverafwijking op een later tijdstip te behandelen. Pathologisch onderzoek toonde een radicaal verwijderd T4N0-coloncarcinoom. Het postoperatieve beloop was ongecompliceerd.

Twee maanden na de ingreep werd een 4-fasen-CT-scan van de lever gemaakt, waarbij een solitaire levermetastase in segment V werd gezien met een grootte van 3,2 × 3,2 cm, zonder verdere afwijkingen (figuur 1a). Gezien de algehele conditie zou bij deze patiënt een partiële leverresectie een aanzienlijk operatierisico met zich meebrengen. Er werd daarom gekozen voor lokale ablatie door middel van lasergeïnduceerde interstitiële thermotherapie. Deze procedure werd 4 maanden na de eerste operatie laparotomisch uitgevoerd. In verband met de ligging van de metastase ten opzichte van de galblaas werd eerst een cholecystectomie verricht. Het postoperatieve beloop werd gecompliceerd door een episode van asthma cardiale bij overvulling, hetgeen effectief kon worden behandeld met diuretica. Patiënt kon na 19 dagen in een redelijke conditie het ziekenhuis verlaten. Nu, 12 maanden na de laserablatie, is hij klachtenvrij en zijn er geen aanwijzingen voor tumorrecidief (zie figuur 1b). Patiënt zal binnenkort een coronaire bypassoperatie ondergaan.

Patiënt B, een 58-jarige vrouw, werd naar de polikliniek Chirurgie doorverwezen in verband met synchrone levermetastasen bij een sigmoïdcarcinoom. Enkele weken eerder had zij in een ander ziekenhuis een sigmoïdresectie ondergaan met aanleg van een eindstandig colostoma in verband met een dreigende colonperforatie bij een stenoserende T3N0-tumor. Op de CT-scan van het abdomen werden minimaal 3 synchrone metastasen gezien in de rechter leverkwab. Toen wij patiënte op de polikliniek zagen, voelde zij zich goed en was zij zeer gemotiveerd voor verdere behandeling. Een aanvullende 4-fasen-CT-scan van de lever toonde multipele metastasen verspreid in de rechter leverkwab, waarvan de grootste een diameter van 12 cm had (figuur 2a). Tevens was er een afwijking basaal in de linker long met een diameter van 2 cm, die sterk wees op een metastase (zie figuur 2b). Gezien het aantal en de omvang van de afwijkingen in de rechter leverkwab, was een uitgebreide hemihepatectomie rechts de enige optie; die zou dan segment IV-VIII betreffen (zie figuur 1c). Door de beperkte omvang van de linker leverkwab zou hiermee een onevenredig grote kans op leverinsufficiëntie zijn ontstaan. Aangezien patiënte bovendien een longmetastase had, werd gekozen voor chemotherapie in de vorm van het zogenaamde FOLFOX-4-schema, een combinatie van fluorouracil (5-FU), leucovorine en oxaliplatine. Patiënte onderging 7 kuren van deze behandeling, waarbij zich geen complicaties voordeden. Na afloop toonde een CT-scan een zeer goede respons, waarbij alle leverafwijkingen en de longafwijking aanzienlijk in omvang waren afgenomen (zie figuur 2c en 2d). Op basis hiervan was chirurgische behandeling nu technisch mogelijk geworden voor zowel de afwijkingen in de lever als die in de long. Patiënte werd 7 maanden na behandeling voor de primaire tumor geopereerd, waarbij een hemihepatectomie rechts werd verricht. Het postoperatieve beloop was ongestoord en zij kon na 14 dagen het ziekenhuis verlaten.

Pathologieonderzoek toonde in het resectiepreparaat van de lever 4 metastasen van een matig gedifferentieerd adenocarcinoom, met een maximale diameter van 4,5 cm. Alle metastasen waren radicaal verwijderd.

Tien weken na de abdominale ingreep werd via een thoracotomie de metastase in de linker long via een wigexcisie verwijderd. Peroperatief werd bij nauwkeurige inspectie en palpatie bovendien een op een metastase wijzende afwijking in de bovenkwab van de linker long gepalpeerd met een diameter van 3 mm, die eveneens werd gereseceerd. Bij beide afwijkingen bleek het bij pathologieonderzoek te gaan om radicaal verwijderde metastasen van een adenocarcinoom, passend bij het primaire coloncarcinoom. Na 23 weken werd bij patiënte het colostoma opgeheven en de darmcontinuïteit hersteld.

Thans gaat het patiënte goed. Zij doet alle dagelijkse bezigheden met overgave en sport weer als vanouds. CT-scans van de lever en de thorax tonen tot op heden, 21 maanden na de laatste operatie, geen aanwijzingen voor metastasen.

Patiënt C, een man van 63 jaar, presenteerde zich op de Eerste Hulp van ons ziekenhuis met het beeld van een dunnedarmileus. Zijn voorgeschiedenis vermeldde hypertensie en een ulcus duodeni bij alcoholabusus. Bij een proeflaparotomie werd een obstruerende tumor in het sigmoïd gevonden, waarvoor een sigmoïdresectie werd verricht. Voorts werden er multipele, diffuus verspreide metastasen in de rechter en de linker leverkwab gepalpeerd, waarvan de grootste een diameter had van 5 cm (figuur 3a-d). De patholoog vond in het resectiepreparaat een T4N1-sigmoïdcarcinoom. Postoperatief herstelde patiënt langzaam. Hij kon na 26 dagen uit het ziekenhuis worden ontslagen. Gezien de uitgebreide metastasering werd besloten tot palliatieve chemotherapie.

Patiënt werd geïncludeerd in de zogenaamde ‘Capecitabine, irinotecan en oxaliplatine’(CAIRO)-studie. Dit is een fase III-studie, waarbij gerandomiseerd wordt tussen sequentiële chemotherapie (arm A) en combinatiechemotherapie (arm B) voor patiënten met een nog onbehandeld gemetastaseerd colorectaal carcinoom. In arm A worden patiënten achtereenvolgens met verschillende chemotherapeutica als monotherapie behandeld (capecitabine gevolgd door irinotecan), waarbij progressieve ziekte of ernstige bijwerkingen de reden vormen om over te stappen op de volgende lijn van chemotherapie. De behandeling in de 3e lijn bestaat uit een combinatie van 2 chemotherapeutica (capecitabine en irinotecan). Arm B bestaat uit een 1e- en 2e-lijnsbehandeling met een combinatie van 2 verschillende chemotherapeutica (capecitabine en irinotecan, gevolgd door capecitabine en oxaliplatine). Patiënt werd geïncludeerd in arm A van de studie en werd behandeld met capecitabine, een orale vorm van 5-FU, gedurende 2 weken met daarna 1 week rust, waarna de kuur herhaald werd. Na 5 kuren kreeg hij last van erytheem en pijn aan de voetzolen, passend bij het zogenaamde hand-voetsyndroom. Daarop vond een dosisreductie van 25 plaats en kon de behandeling worden voortgezet.

Evaluatie na 6 kuren met CT liet een duidelijke regressie zien van alle metastasen (zie figuur 3e). Enkele levermetastasen waren niet meer zichtbaar. Gezien deze goede respons en patiënts goede conditie, werd besloten de behandeling met capecitabine, 4 maanden na het starten van deze therapie en 6 maanden na het stellen van de diagnose, voort te zetten. Bij progressie van de metastasen zal in het kader van de studie de behandeling vervolgd worden met irinotecan als 2e-lijnsbehandeling.

Radicale chirurgische resectie van levermetastasen is als primaire behandeling slechts voor een beperkt aantal patiënten mogelijk. Door gebruik te maken van nieuwe chirurgische en medicamenteuze behandelingsmogelijkheden is de kans op langdurige palliatie of zelfs curatie voor meer patiënten met colorectale levermetastasen mogelijk geworden. Met name de combinatie van deze behandelopties biedt nieuwe perspectieven. Door hun geringe morbiditeit kunnen methoden voor lokale tumordestructie, zoals lasergeïnduceerde interstitiële thermotherapie en radiofrequente ablatie, een alternatief vormen voor leverresectie, bijvoorbeeld bij patiënten in een verminderde klinische conditie. Chemotherapie kan worden toegepast bij patiënten met primair irresectabele metastasen om tumorreductie te verkrijgen, waardoor radicale resectie in tweede instantie mogelijk is. Tevens kan met effectievere cytostatica de mediane overleving van patiënten met irresectabele levermetastasen worden verlengd.

Resectie

Om in aanmerking te komen voor een primaire resectie, moet deze technisch mogelijk zijn, waarbij postoperatief minimaal 30 goed functionerend leverweefsel resteert. Bovendien dienen patiënten in een goede klinische conditie te verkeren. De aanwezigheid van geïsoleerde longmetastasen vormt hierbij op zich geen contra-indicatie, aangezien ook deze metastasen gereseceerd kunnen worden.3 Dat deed zich voor bij patiënt B. In het algemeen wordt bij resectie van longmetastasen de grens gelegd bij een maximum van 4 afwijkingen, omdat de overleving significant afneemt bij een toename van het aantal te reseceren longmetastasen.9

Indien primaire resectie van de levermetastasen niet mogelijk is doordat het volume van het resterende leverparenchym naar schatting te klein wordt, kan preoperatieve selectieve embolisatie via de V. portae hepatis worden toegepast om het risico op postoperatieve leverinsufficiëntie te verkleinen. Daarbij wordt de bloedtoevoer naar het te reseceren deel van de lever onderbroken, hetgeen leidt tot compensatoire hypotrofie van dit gedeelte en compensatoire hypertrofie van de toekomstige restlever.10 Hierdoor is gemiddeld na 6 weken veelal wel een uitgebreide resectie mogelijk. Deze techniek wordt in Nederland in enkele centra in onderzoeksverband toegepast, waarbij zowel de operatieve als de percutane endovasculaire methode wordt gebruikt. Door het beperkte aantal studies naar de resultaten van deze procedure dient V.-portae-embolisatie alleen plaats te vinden bij een duidelijke indicatiestelling.

Bij aanwezigheid van meerdere metastasen in beide leverhelften kan men een operatie in 2 stappen overwegen, waarbij de metastasen in 2 fasen worden verwijderd.11 Na de eerste operatie treedt hypertrofie van de restlever op, waardoor een tweede resectie mogelijk wordt. De eerste resultaten van deze behandelingsstrategie laten zien dat de overleving vergelijkbaar is met die na primaire resectie.12 Toepassing van deze procedure is echter beperkt tot een geselecteerde groep patiënten.

Lokale ablatie

Voor lokale ablatie van levermetastasen kan gebruik worden gemaakt van lasergeïnduceerde interstitiële thermotherapie en van radiofrequente ablatie. Bij behandeling met lasergeïnduceerde interstitiële thermotherapie wordt lichtenergie door het te behandelen weefsel geabsorbeerd, wat leidt tot verhitting (> 60°C) en coagulatie. Het laserlicht wordt via glasfibers naar het weefsel geleid. Aangezien meerdere laserfibers tegelijk in het weefsel kunnen worden geplaatst, kan een coagulatiezone met een diameter tot 10 cm worden gemaakt. De maximale diameter van een enkele fiber bedraagt 4 cm. De beschreven lasertechniek kan via laparotomie, laparoscopie of langs percutane weg worden toegepast. Bij radiofrequente ablatie veroorzaakt een hoogfrequente wisselstroom een frictiebeweging van ionen rondom de elektrode. Het principe van weefseldestructie op basis van hitte is vergelijkbaar met dat door laserlicht. De keuze tussen lasergeïnduceerde interstitiële thermotherapie dan wel radiofrequente ablatie is afhankelijk van de beschikbaarheid, de lokale expertise en de voorkeur van de chirurg.

De belangrijkste indicaties voor lokale ablatie zijn lokaal irresectabele levermetastasen, recidieflevermetastasen na partiële leverresectie, bilobaire levermetastasen en algemene contra-indicaties voor omvangrijke chirurgie, zoals bij patiënt A.13 14 Voorwaarde voor lokale ablatie is een complete resectie van de primaire colorectale maligniteit. Daarnaast dient ook bij toepassing van lokale ablatie minimaal 30 goed functionerend leverweefsel te resteren. In verband met een maximaal te bereiken coagulatiezone van 10 cm wordt per metastase een maximale diameter van 8 cm aangehouden. Een grens van maximaal 10 afwijkingen is arbitrair gekozen om logistieke redenen (langdurige operatietijd) en omdat een diffuus metastaseringspatroon vrijwel altijd een uiting is van een ongunstig biologisch gedrag van de tumor.

In een recente prospectieve studie waarin 603 patiënten met colorectale levermetastasen lokale ablatie met lasergeïnduceerde interstitiële thermotherapie ondergingen, werd een gemiddelde overleving van 4,4 jaar beschreven met een gemiddelde 5-jaarsoverleving van 37 en een recidiefpercentage van 2 na een follow-up van 12 maanden.13 Bij alle patiënten was het volume van de ablatiezone groter dan dat van de metastase, waardoor kon worden uitgegaan van een radicale behandeling.13 Het aantal gerapporteerde complicaties van lasergeïnduceerde interstitiële thermotherapie lag gemiddeld op 1,5 en betrof met name pulmonale en infectieuze complicaties.13 De morbiditeit na een partiële leverresectie is hiermee vergeleken vele malen groter en bedraagt ongeveer 20-30.3 Door het ontbreken van goede gerandomiseerde studies en doordat het hier een zeer selecte patiëntengroep betreft, moeten de genoemde resultaten van lokale ablatie met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.

Systeembehandeling

Chemotherapie is met name van belang bij patiënten die door de omvang of de uitgebreidheid van de metastasen niet in aanmerking komen voor een primaire resectie. Een belangrijk voordeel is dat door de therapie metastasen elders in het lichaam eveneens worden behandeld. De beste resultaten met chemotherapie worden beschreven na behandeling met de combinatie 5-FU, leucovorine en oxaliplatine, het reeds genoemde FOLFOX-schema of met 5-FU, leucovorine en irinotecan, het FOLFIRI-schema, waarmee responspercentages van 25-56 worden beschreven.15 Na de chemotherapie wordt secundaire resectie van de metastasen alsnog mogelijk bij ongeveer 13 van de patiënten met irresectabele levermetastasen.3 Preoperatieve chemotherapie kan echter leiden tot veranderingen in de architectuur van het leverweefsel, wat een resectie kan bemoeilijken. Daarentegen leidt preoperatieve chemotherapie niet tot een toename van de postoperatieve morbiditeit en mortaliteit.16 De 5-jaarsoverleving na resectie van levermetastasen na preoperatieve reductie door chemotherapie bedraagt ongeveer 30.3 5 Deze strategie maakte bij patiënt B resectie mogelijk van zowel de lever- als de longmetastasen. Een bepaalde groep patiënten zal ook na behandeling met chemotherapie niet in aanmerking komen voor chirurgie. Met het gebruik van nieuwe cytostatica kan voor deze groep patiënten echter alsnog een mediane overleving van 21 maanden worden bereikt.17

Bij patiënten met multipele irresectabele metastasen is geïsoleerde leverperfusie een mogelijkheid. Hierbij wordt de lever selectief met een hoge dosering van een chemotherapeuticum doorspoeld.18 Gedurende deze procedure wordt de circulatie van de lever volledig geïsoleerd van de systemische circulatie. Een voordeel van deze techniek is de mogelijkheid om de lever te behandelen met cytostatische doses die toxisch zijn wanneer ze systemisch worden toegediend. Bij geselecteerde patiënten worden responspercentages tot 74 beschreven, met een mediane overleving van 27 maanden.18 Deze overleving is slechts enkele maanden langer dan met de huidige systemisch toegediende chemotherapeutica. Gezien de complexiteit van de behandeling wordt geïsoleerde leverperfusie momenteel alleen in onderzoeksverband uitgevoerd.

Monoklonale antilichamen

Een nieuwe ontwikkeling in de behandeling van colorectale levermetastasen is het gebruik van monoklonale antilichamen die groeifactoren voor tumoren kunnen blokkeren. Uit recent onderzoek blijkt dat de toevoeging van antilichamen gericht tegen vasculair-endotheliale groeifactor, bevacizumab, aan chemotherapeutica zowel de totale als de progressievrije overleving van patiënten significant kan verlengen.19 In een geselecteerde groep patiënten worden dergelijke resultaten ook gemeld met het gebruik van antilichamen tegen de receptor van epidermale groeifactor, cetuximab.17

Gezien deze gunstige resultaten is het aan te bevelen patiënten met irresectabele levermetastasen in een goede klinische conditie behandeling met chemotherapie aan te bieden.

Dames en Heren, belangrijke ontwikkelingen vinden momenteel plaats bij de behandelingsmogelijkheden voor patiënten met colorectale levermetastasen. Chirurgische resectie van levermetastasen blijft de belangrijkste behandeling, maar is ondanks verruiming van de criteria primair slechts mogelijk voor een beperkte groep. Door recente ontwikkelingen zijn er nu voor de overige patiënten reële alternatieven in de vorm van lokale ablatietherapieën en chemotherapie. Na chemotherapie dient bij een goede respons chirurgische resectie heroverwogen te worden. De waarde van lokale ablatietherapieën, eventueel in combinatie met chirurgie of chemotherapie, blijft voorlopig nog onzeker en dient verder gevalideerd te worden. De internationale multicentrische studie (de zogenaamde ‘Chemotherapy plus local ablation versus chemotherapy’(CLOCC)-trial) waarin gerandomiseerd wordt voor chemotherapie en de combinatie radiofrequente ablatie-chemotherapie, moet hierop het antwoord geven. Voor de behandeling van de individuele patiënt dient men de afweging te maken zoals voorgesteld in figuur 4.

De beide eerstgenoemde auteurs hebben evenveel bijgedragen aan de totstandkoming van het manuscript.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.