Lithium, een potentieel gevaarlijk geneesmiddel

Nijmegen, maart 2005,

Met belangstelling hebben wij de klinische les van Yo et al. gelezen (2005:273-6). De doeltreffendheid van dit geneesmiddel wordt bedreigd door de vele potentiële bijwerkingen, zoals de schrijvers aangeven. Wanneer de bijwerkingen beter worden begrepen, is het mogelijk hier adequater tegen op te treden. Onzes inziens worden deze bijwerkingen onvoldoende en een enkele keer onjuist toegelicht. Wij beperken ons tot de functionele stoornissen, waarbij de nieren zijn betrokken, gezien het frequente vóórkomen.

Polyurie en polydipsie treden op bij 20% van de patiënten die lithium gebruiken. Wanneer het concentrerend vermogen van de nier beter wordt getest, wordt frequenter (namelijk bij 54% van de patiënten) een vermindering vastgesteld. Een aantal elementen van de pathogenese staat inmiddels vast. Normaal bindt antidiuretisch hormoon (ADH) aan de basolaterale zijde van de verzamelbuis, wat leidt via een tussenstap tot een verhoogde intracellulaire concentratie van cyclisch AMP, welk op haar beurt er via proteïnekinase A voor zorgt dat het in blaasjes intracellulair gelegen aquaporine 2 tot expressie komt op de apicale membraan. Dit aquaporine 2 (een waterkanaal) zorgt ervoor dat water vlot wordt verplaatst vanuit het lumen naar het hypertone niermerg. Een invloed van lithium op de verzamelbuis is te verwachten omdat het via een natriumkanaal de cellen van de verzamelbuis in wordt getransporteerd. Wellicht is via een vroegtijdige blokkade van dit natriumkanaal met amiloride dit schadelijk effect te voorkomen.

Voornamelijk drie effecten worden bij dierexperimenteel onderzoek waargenomen: een verminderde vorming van cyclisch AMP; een verminderde inbouw van aquaporine 2 in de apicale membraan (ten gevolge van verminderd cyclisch AMP); een afname van het aantal ‘principal cells’ in de verzamelbuis. Dit zijn de cellen in de verzamelbuis die aquaporine 2 tot expressie brengen.

De bij lithiumtherapie vastgestelde hypercalciëmie heeft onder andere ook een verminderde expressie van aquaporine 2 als gevolg. Ook bij de mens werd vastgesteld dat de beschreven mechanismen gelden. Bij gezonde vrijwilligers werd na 4 weken lithiumtoediening in de urine een verminderde excretie van cyclisch AMP en aquaporine 2 vastgesteld.

De schrijvers vermelden dat de door lithium geïnduceerde hyperparathyreoïdie (die vóórkomt bij 5-10% van de patiënten), zich kenmerkt door een normale serumfosfaatconcentratie, in tegenstelling tot primaire hyperparathyreoïdie, die de concentratie verhoogt. Deze informatie is onjuist en onvolledig. Hyperparathyreoïdie wordt gekenmerkt door hypercalciëmie, een lage serumfosfaatconcentratie en hypercalciurie terwijl patiënten met lithiumgerelateerde hypercalciëmie een normale serumfosfaatconcentratie hadden met hypocalciurie.1 Er wordt verondersteld dat de calciumreceptor die aanwezig is op de oppervlakte van de bijschildklier, minder gevoelig is voor calcium. Er is een opvallende gelijkenis tussen de waargenomen afwijkingen van calcium en fosfor en de afwijkingen die gezien worden bij een mutatie die de calciumreceptor minder gevoelig maakt.

Apeldoorn, maart 2005,

Wij hebben ons tijdens het schrijven van deze klinische les moeten beperken tot een overzicht over de bijwerkingen van lithium, en met reden. Zo leverde de zoekopdracht ‘lithium therapy’ op PubMed maar liefst 9676 referenties op. Het behandelen van de effecten van lithium op het aquaporine 2 in de nier, hoe belangwekkend dat ook moge zijn, valt naar onze mening buiten het bestek van een klinische les over de potentiële gevaren van lithiumtherapie. De door collegae Monnens en Levtchenko opgemerkte fout over het fosfaat werd door één van ons (MSSY) ontdekt op het moment van publicatie en is inmiddels in de rubriek Verbeteringen (2005:612) gecorrigeerd.

Amsterdam, mei 2005,

Yo et al. attenderen op het spectrum aan mogelijke bijwerkingen van lithium (2005:273-6). De afgedrukte tabel bevat een overzicht van klachten en symptomen bij lithiumgebruik, waarna de auteurs puntsgewijs op de belangrijke bijwerkingen van lithium ingaan. Eén belangrijke bijwerking wordt echter vergeten, namelijk het potentieel schadelijke effect van lithium op het ongeboren kind.

In een volgend nummer van het tijdschrift verschenen 5 ingezonden brieven naar aanleiding van dit artikel en ook daarin worden de nadelige effecten van lithium tijdens de zwangerschap niet genoemd (2005:1017-9).

Lithium is een erkend teratogeen middel. Gebruik in het eerste trimester van de zwangerschap geeft een sterk verhoogde relatieve kans op Ebstein-anomalie, een bepaald type congenitale hartafwijking bij het kind.1 Gebruik van lithium door de moeder in het laatste zwangerschapstrimester kan leiden tot een variëteit aan perinatale complicaties bij het kind.2

De Gezondheidsraad heeft dan ook in 2000 een advies uitgebracht over het gebruik van lithium waarin lithiumcarbonaat en lithiumchloride gecategoriseerd worden als stoffen waarvan bekend is dat ze bij de mens ontwikkelingsstoornissen veroorzaken en het ongeboren kind schaden.3

Omdat in discussies over bijwerkingen van medicijnen een bespreking van mogelijke teratogeniciteit wel vaker vergeten wordt, vinden wij het van belang deze aanvulling te geven.

Bilthoven, september 2005,

In de reactie van Cobben en Lindhout op het artikel van Yo et al. (2005:273-6) worden de teratogene en perinatale effecten van lithium besproken (2005:1599).

Aangezien lithium het voorkeursmiddel is voor de behandeling van een bipolaire stoornis in de zwangerschap wil ik de volgende aanvulling geven.1

De auteurs noemen bij Ebstein-anomalie alleen het relatieve risico en suggereren daarmee een hoog risico op een kind met een hartafwijking bij lithiumgebruik in het eerste trimester van de zwangerschap. Doordat het gaat om een verhoogd risico op een zeer zeldzame afwijking is het risico absoluut gezien klein (circa 0,1%). De afwijking kan bij een zwangerschapsduur van ongeveer 18 weken echoscopisch worden vastgesteld.2

Bij lithiumgebruik in het derde trimester kunnen neonatale verschijnselen bij de pasgeborene optreden zoals het ‘floppy infant’-syndroom en neonataal struma; deze verschijnselen zijn in het algemeen van voorbijgaande aard.3

In goed overleg zullen psychiater en patiënt (met partner) bovenstaande risico’s moeten afwegen tegen de risico’s bij het stoppen van de medicatie, te weten recidiefmanie en/of depressiviteit of het optreden van een psychose post partum.