Hoe te handelen bij een melanoom van de choroidea of van het corpus ciliare?

Rotterdam, maart 1987,

Collega De Jong heeft een na moeizaam overleg bereikt compromis in de nationale Oog- en Orbitatumoren Commissie (OOC) helder verwoord (1987;439-43). In de vergadering van het Nederlands Oogheelkundig Genootschap van 18-20 maart 1986 werd door mij, mede namens R.van Strik en H.A.van Peperzeel, na analyse van alle therapeutische resultaten geconcludeerd: ‘bestraling van een melanoma uveae posterius is nu nog geen medisch-therapeutische behandeling, maar een medisch experiment, waarbij patiënten ... aan onnodig dodelijk risico worden blootgesteld.’ De argumenten voor afwijzing van bestralingstherapie van uveamelanomen waren:

1. De slechts tot nu toe gepubliceerde percentages overlijden aan metastasen ≤ 5 jaar na bestraling zijn irrelevant: zij berusten vrijwel geheel op vóór de therapie aanwezige metastasen. Het interval tussen uitzaaiing en overlijden aan metastasen is 3-38 jaar.12 Pas in het 4e follow-up-jaar kan na verschillende therapieën een eerste verschil in overlevingspercentages ontstaan; eerst na > 5 jaar kan dit duidelijker worden. Talrijke centra bestralen uveamelanomen al > 10 jaar, maar controleerbare volledige overlevingspercentages > 5 jaar worden niet gerapporteerd. Het grootste ruthenium-bestralingsrapport baseert al zijn statistieken op veel minder dan de 205 bestraalde tumoren.3 Shields et al. hadden vóór 1982 al 300 patiënten met 60Co bestraald.4 In 1986 berichtten Augsburger et al. over slechts 97 van deze patiënten; de overigen, ruim 200, werden niet verantwoord.5 Char et al. rapporteerden in 1982 over 70 patiënten na helium-ionbestraling; bij 9 van hen bedroeg de follow-up > 2 jaar.6 Nadien zijn geen cijfers meer gepubliceerd. Gragoudas et al. berichtten in 1982 over 76 patiënten na proton-bestraling; de nacontrole was bij 19 > 2 jaar.7 Na 3 jaar rapporteerden Seddon et al. over 120 patiënten uit deze kliniek; de nacontrole was nu ≤ 3 jaar (!),8 maar de 19 patiënten die inmiddels > 5 jaar waren gevolgd, werden niet besproken. Ook in Europa zijn nooit overlevingscijfers na > 5 jaar gegeven. Veel te denken geeft het feit, dat de genoemde Amerikaanse bestralingscentra weigeren aan een nationaal prospectief vergelijkend overlevingsonderzoek na enucleatie en bestraling deel te nemen.9 Maar wèl breiden deze klinieken de indicaties voor bestraling voortdurend uit zonder enige statistische rechtvaardiging.

2. Histopathologisch onderzoek van > 50 bestraalde ogen met uveamelanomen toonde slechts 2 maal totale necrose en in bijna 50% geen enkele necrose van het melanoom.10

3. Uveamelanomen toonden 2 jaar na helium-ion- of protonbestraling gemiddeld 31% regressie.11 Maar ook 75% regressie betekent slechts 2 verdubbelingstijden uitstel van de dood door metastasering.

4. Bruikbaar gezichtsvermogen na bestraling is zeldzaam: 18 van 205 ogen hadden na 5 jaar een gezichtsscherpte van ≥ 0,5.3

De eerste prospectieve vergelijkende overlevingsstudie na enucleatie (n = 27) en bestraling (n = 21) met 100% follow-up van gemiddeld 10 jaar (kortste tijd 5½ jaar) gaf resp. 22 en 57% overlijden aan metastasen en > 10 en 3,8 jaar gemiddelde overleving.12 Het verschil is statistisch nog niet significant, maar klinisch wèl indrukwekkend. Het toont dat bestraling van uveamelanomen inderdaad een medisch experiment is met een onnodig groot dodelijk risico. Alleen bij patiënten met één functionerend oog en bij patiënten met een korte levensverwachting is radiotherapie een medisch-therapeutische behandeling. Van Peperzeel eindigde een recent artikel over behandeling van oogtumoren met de duidelijke conclusie: ‘At this moment there is no real alternative for enucleation in choroidal melanoma’.13

Rotterdam, maart 1987,

Collega Manschot differentieert niet tussen grote en kleine uveamelanomen, noemt de diverse bestralingsmogelijkheden door elkaar en praat niet over de in het ‘OOC-artikel’ genoemde leeftijdsgrenzen en de argumentatie waarom deze gekozen zijn, hetgeen een onvolledig beeld geeft. Het door Manschot aangehaalde artikel van Gass demonstreert hoe moeilijk het is bij alle prognostische variabelen uit te maken welke therapie beter is wanneer men niet kiest voor vergelijkbare groepen die aselect aan een behandelingsgroep worden toegewezen. De door Manschot bedoelde radiotherapeuten baseren hun weigering mee te werken op een prospectieve studie, waarbij patiënten willekeurig aan de te bestralen of te enucleëren groep worden toegewezen, het feit dat de kwaliteit van het leven (binoculair dan wel monoculair kijkend) daarna niet gelijk is, terwijl er volgens hen geen verschil in prognose quoad vitam is. Dit laatste is echter onvoldoende onderbouwd.

Ik onderschrijf Manschots mening dat dit een bedenkelijke ontwikkeling is en dat het van het grootste belang is dat bestralingscentra met betrouwbare statistische gegevens komen na voldoende nacontrole. Komen deze gegevens niet ter beschikking, dan lijkt een gerandomiseerd prospectief onderzoek de enige mogelijkheid om aan te geven welke behandeling de beste prognose quoad vitam geeft. Wellicht dat in EORTC-verband een dergelijke studie kan worden opgezet. Hoe meer men een therapie propageert zonder overtuigende gegevens, des te moeilijker wordt het een dergelijk onderzoek mogelijk te maken.

Nijmegen, maart 1987,

Naar aanleiding van het artikel van collega De Jong (1987;439-43) willen wij het volgende opmerken. Na de opzienbarende hypothese van Zimmerman et al. in 1978 dat door enucleatie van een melanoom van de choroidea of van het corpus ciliare bevattend oog metastasering zou kunnen worden veroorzaakt1 en de weerleggingen in dezen van Manschot,2 is het therapiebeleid in het Instituut voor Oogheelkunde te Nijmegen ten aanzien van deze tumoren, evenals in de meeste grote oogheelkundige centra binnen en buiten Europa, veel genuanceerder geworden.

Zo attenderen wij de patiënt vanaf 1980 in geval van sterk vermoeden – klinisch, fluorescentie-angiografisch en ultrasonografisch – van genoemde tumor op de mogelijkheid van behandeling met rutheniumapplicatie indien de prominentie van het proces maximaal 6 mm, de basis maximaal 15 mm en de afstand tot de macula en de papil minimaal 3 mm is. Met deze therapie is er een reële kans op behoud van bulbus en visus, en vanaf 1964 tot heden werden in verschillende universitaire oogheelkundige centra (Leipzig, Essen, Hamburg, Leiden) aldus meer dan 1100 patiënten behandeld. Verschillende studies tonen aan dat deze vorm van therapie zeker niet schadelijker is dan enucleatie en wellicht zelfs gunstiger uitkomsten biedt.3-7 Immunologische factoren zouden hierbij mede van invloed kunnen zijn.

In de periode van juni 1980 tot oktober 1986 zagen wij 138 patiënten met een intra-oculaire afwijking die zeer verdacht voor een melanoom van de choroidea was en wij adviseerden op grond van tumorgrootte en -lokalisatie bij 112 patiënten enucleatie en bij 26 patiënten rutheniumapplicatie. Van deze patiënten werden er 22 door ons gevolgd. Een leeftijdsgrens zoals gesteld wordt in het advies van de Oog- en Orbitatumoren Commissie (1986;439-43) werd door ons niet gehanteerd. Zou dit wel zijn gedaan dan waren in deze 6-jaarsperiode slechts 4 patiënten (uit 138) voor deze vorm van therapie in aanmerking gekomen. De behandelingen geschiedden voornamelijk in de Universitaire Oogkliniek (prof.dr.A.Wessing) van Essen, maar ook in de afdeling Oogheelkunde (prof.dr.J.A.Oosterhuis), Academisch Ziekenhuis Leiden. Bij 20 patiënten bleef de bulbus behouden, bij 12 patiënten is de visus 0,4 of meer. De gemiddelde nacontroleperiode is nu 39 maanden (2-81 maanden) en in deze periode zijn geen tekenen van metastasen waargenomen.

Zolang niet is aangetoond dat lokale bestraling meer gevaar voor metastasering geeft dan enucleatie prefereren wij derhalve een oogsparend beleid indien tumorgrootte en -lokalisatie aan de daarvoor gestelde criteria voldoen.

Rotterdam, april 1987,

In mijn artikel heb ik aangegeven waarom de hypothese van Zimmerman et al. niet juist lijkt te zijn. De door Deutman et al. aangehaalde literatuur was mij bekend bij het schrijven van het stuk. Zij schrijven dat meer dan 1100 patiënten met rutheniumapplicatie behandeld zijn en verwijzen vervolgens naar literatuur waarop ik nader wil ingaan. Overigens is door een omissie in mijn artikel niet vermeld dat de Universiteitsklinieken van Leiden en Nijmegen de leeftijdsgrens van 60 jaar niet hanteren bij rutheniumbestraling van kleine melanomen.

Literatuurverwijzing 3 behandelt kobaltapplicatortherapie met een nacontroleperiode van minstens 3,5 jaar. No. 4 vermeldt 20 jaar ervaring met rutheniumapplicatie maar de gemiddelde nacontroleperiode bedroeg 6,7 jaar; 39% van de patiënten was korter dan 5 jaar gevolgd. Statistisch zijn er aanmerkingen op dit artikel te maken, zoals het niet vermelden of dit opeenvolgende patiënten waren, hoe de selectie plaatsvond en in een aantal gevallen hoe de doodsoorzaak werd vastgesteld. Studie 5 vergelijkt retrospectief een groep patiënten met protonenbestraling met 2 groepen patiënten bij wie enucleatie was verricht, waarbij respectievelijk 40 en 24% van de patiënten om onbekende reden uit de studie is gevallen. Studie 6 gaat over rutheniumapplicatoren met een gemiddelde nacontroleperiode van 2 jaar. Artikel 7 behandelt 263 patiënten van wie om niet vermelde redenen 37% uit het onderzoek valt; bij de resterende groep is de nacontroleperiode minstens 18 maanden. Vandaar mijn opmerking dat er onvoldoende onderbouwing is van het standpunt dat bestraling minstens zo goed is als enucleatie.

Met betrekking tot de reële kans op behoud van visus wil ik de getallen van Lommatzsch, literatuurverwijzing 4, geven. Bij 309 patiënten die met een rutheniumapplicator behandeld werden, was de behandeling in 30&percnt; zonder succes; 42&percnt; van de ogen had vóór de bestraling visus ≥ 0,5 (leesvisus); bij het schrijven van het artikel haalde 16&percnt; visus ≥ 0,5; 14&percnt; 0,4-0,2; 30&percnt; ≤ 0,1; 8&percnt; < 0,02; van 2&percnt; was de visus onbekend.

Het argument dat slechts enkele patiënten bij de gestelde leeftijdsgrens voor behandeling in aanmerking zouden zijn gekomen, acht ik niet relevant bij de keuze van een therapie. Wanneer het andere oog goed functioneert, kan men pas dan oogsparend beleid prefereren wanneer duidelijk is aangetoond dat de prognose quoad vitam niet ongunstig beïnvloed wordt. De gemiddelde nacontroleperiode van minder dan 3,5 jaar lijkt mij zeker bij kleine melanomen te kort om de door Deutman et al. getrokken conclusies te staven.

H.I. Ambacht, maart 1987,

Graag reageer ik op het artikel van collega P.T.V.M. de Jong (1987;439-43). Hoewel het artikel een goed overzicht geeft van diagnostiek en therapie bij deze gevaarlijke tumor zou ik enkele opmerkingen willen maken.

1. De resultaten van de behandeling met een applicator zijn – voor zover mij bekend – matig, waarbij nog komt dat deze behandeling tot vrij veel complicaties aanleiding geeft. Naar mijn mening moet deze wijze van behandelen gereserveerd worden voor speciale gevallen zoals:

– het getroffen oog is het enige functionerende oog,

– de patiënt heeft een zeer matige levensverwachting op andere gronden,

– de patiënt weigert enucleatie.

In alle andere gevallen zou ik aan enucleatie de voorkeur willen geven.

2. In het artikel mis ik helaas het beleid zoals dit vele jaren in Rotterdam gevoerd wordt (zeker tot aan de acceptatiedatum van het artikel – 24 november 1986). In 1978-1979 kwamen in Rotterdam de collegae Manschot, Oosterhuis, Peperzeel, Van der Heul en Van Andel bijeen om te overleggen over de wijze van behandelen van deze tumor en te komen tot een advies. Dit advies aan het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap luidde: Zo mogelijk in alle gevallen enucleatie en dan voorafgegaan door radiatie van 2 x 4 Gy elektronen op het tumorbevattende oog en de orbita. Indien bij histologisch onderzoek doorgroei van de sclera gevonden wordt, dan postoperatieve bestraling van de holte.

Dit beleid werd in Rotterdam gevolgd. Toen echter bleek dat de postoperatieve bestraling soms aanleiding gaf tot een mutilerende schrompeling van de holte werd deze alleen uitgevoerd als er vrijwel zeker tumor in de orbita was achtergebleven. De holte werd door ons nooit als routine bestraald, ook volgens ons was dit onjuist.

3. Als men wil nagaan welke behandeling bij manifest tumorweefsel in de holte zinvol is, moet men niet zozeer de prognose quoad vitam bekijken, maar meer letten op het optreden van een lokaal recidief. Bij een tumor die aanleiding heeft gegeven tot ernstige doorgroei van de sclera en tumorgroei in de orbita is de kans op metastasen zeer groot. De levensverwachting wordt dan door deze metastasen bepaald en de wijze van behandelen van de holte zal daar weinig of niets aan veranderen. In deze gevallen van manifest achtergebleven tumorweefsel in de holte moet men naar mijn mening trachten een lokaal recidief te voorkomen, en observeren alleen reserveren voor die gevallen waar de levensverwachting om andere redenen zeer kort is. De mogelijkheden van behandelen zijn dan radiotherapie of exenteratie, waarbij mijn voorkeur uitgaat naar radiotherapie.

Om in deze gevallen tot een verantwoord behandelingsadvies te komen, zal altijd, na onderzoek van de patiënt door oogarts en radiotherapeut, overleg moeten plaatsvinden. Bij duidelijke extrasclerale uitbreiding van een melanoom voordat het oog geënucleëerd is, komt alleen exenteratie in aanmerking.