Het maligne neurolepticasyndroom bij gebruik van risperidon

Driehuis, november 2004,

De casussen die de collegae Bonte-Mineur et al. beschrijven, hebben wij met veel belangstelling gelezen. Vooral de aanvulling dat er bij gebruik van atypische antipsychotica bij een zieke patiënt met verschijnselen van het MNS zonder rigiditeit sprake kan zijn van rabdomyolyse, benadrukt de boodschap die wij hebben willen uitdragen. Antipsychotica moeten alleen met goede redenen worden voorgeschreven en controle van onder andere de CK-waarde kan bijdragen tot betere diagnostiek bij zieke patiënten die antipsychotica gebruiken.

Heerlen, november 2004,

Wij onderschrijven de waarschuwing van de collegae Gerritsen et al. (2004:1801-4) aangaande het voorschrijven van het atypische antipsychoticum risperidon aan onrustige demente patiënten. Het MNS wordt gekenmerkt door een zeer ernstige verstoring van het dopaminesysteem, waarbij naast de door de auteurs genoemde ziekteverschijnselen ook trombo-embolische complicaties te vermelden zijn; daarom is met name bij langdurige immobiliteit tromboseprofylaxe vereist.1 Met betrekking tot diagnostiek en behandeling vermelden wij ter aanvulling gaarne onze ervaringen. In onze klinische en poliklinische psychiatrische en psychogeriatrische praktijk gebruiken wij sinds de introductie atypische (zogenaamde moderne) antipsychotica, waaronder risperidon. Hoewel wij voordat deze moderne antipsychotica beschikbaar waren enkele malen een MNS en catatone psychosen hebben gediagnosticeerd, hebben wij sinds het gebruik van risperidon geen MNS meer waargenomen.

In onze kliniek wordt iedere patiënt uitgebreid somatisch gescreend alvorens het geneesmiddel wordt toegediend. Bij de keuze van het psychofarmacon wordt met name gelet op de psychiatrische diagnose en anamnese en eventueel vroeger gebruik van antipsychotica, gebruik van slaapmiddelen, alcohol, kalmeringsmiddelen, homeopathische producten et cetera. Bij ouderen en kwetsbare patiënten met een blanco psychiatrische voorgeschiedenis gebruiken wij aanzienlijk lagere doses risperidon (0,25-0,50 mg 1 dd) dan veelal worden aanbevolen bij antipsychotica. Wanneer het klinisch beeld met onrust of agressie gepaard gaat, wordt extra voorzichtigheid betracht. In verband met mogelijk agonistische of antagonistische invloed van comedicatie (antibiotica, antihypertensiva et cetera) geven wij risperidon na interventie met een kortwerkend anxiolyticum. Alleen patiënten met duidelijke psychiatrische aandoeningen geven wij een hogere dosering risperidon. Afwijkingen in bloed en/of urine (hemolyse, troebel serum, donkerrode urine) worden in samenwerking tussen behandelend psychiater, internist en klinisch biochemicus onderzocht en in het kader van de opleiding met de assistenten besproken en geëvalueerd.

Met betrekking tot de door Gerritsen et al. besproken patiënten hebben wij enkele vragen en opmerkingen. Patiënt A leed aan decompensatio cordis, waarvoor diuretica in hoge dosis werden toegediend. Is in de differentiële diagnostiek ook aan een ernstig delirium2 3 gedacht en werd een psychiater in consult geroepen? Is bij patiënt B, met hypertensie en een piepend verlengd exspirium, een centrale hypoxie als cofactor bij de optredende complicaties overwogen? Hoe was de visus van patiënt C? Bij slechtziende mensen kan het syndroom van Bonnet optreden, waarvoor geen behandeling met psychofarmaca geïndiceerd is, maar waarbij wel uitleg en geruststelling nodig zijn om de angst weg te nemen. De obstipatie, volle blaas en urineweginfectie zijn mogelijk te verklaren door bij dementie optredende autonome neuropathie met wisselende tensie en vertraagde motiliteit van de tractus digestivus.

Inderdaad worden antipsychotica ook aan onrustige demente patiënten frequent voorgeschreven. Veelvoorkomende problemen zijn bewegingsstoornissen, bij ouderen soms parkinsonisme – soms zonder tremor, maar gepaard gaande met rigiditeit en houdingsinstabiliteit waardoor het lopen bemoeilijkt of zelfs onmogelijk wordt.4

Terecht wordt gewezen op de noodzakelijke bewaking van farmacodynamische en farmacokinetische effecten van (co)medicatie.5 Diuretica en zelfs oogdruppels kunnen een delirium verergeren. Plukkerig gedrag, verstoring van het dag-nachtritme en onrust in de avonduren passen vooral bij delirium bij decompensatio cordis, urineretentie, urineweginfectie of andere ontsteking, cerebrovasculair accident, metabole ontregeling zoals afwijkende waarden van natrium en kalium, en bij diureticagebruik. Een verhoogde ureumwaarde is eerder een teken van dehydratie dan van uremie.6 7 De betekenis van een verhoogde CK-activiteit is diagnostisch minder groot, gezien het frequent vóórkomen van verhoogde waarden zonder onderliggende aandoening (het zogeheten syndroom van hyper-CK-emie).8

Driehuis, november 2004,

Wij willen de collegae Vorel et al. danken voor hun belangrijke aanvulling. De setting waarin zij werken, biedt uiteraard meer mogelijkheden tot diagnostiek en monitoring dan het verpleeghuis. Het doel van onze klinische les was erop te wijzen dat atypische antipsychotica, waaronder risperidon, een MNS kunnen veroorzaken, overigens ook bij lage doseringen. Verschillende diagnostische overwegingen doen in het kader daarvan dan ook niet zo terzake; het gaat om een potentieel letale bijwerking van een ook in de verpleeghuisgeneeskunde frequent voorgeschreven medicament.

Patiënt C had geen ernstige visusstoornissen. De optie dat uitleg en geruststelling bij het syndroom van Bonnet vaak voldoende zijn, zal bij patiënten met een ernstige dementie slechts theoretisch zijn.

Onrust in de late avonduren kan (theoretisch) toegeschreven worden aan allerlei lichamelijke oorzaken. Wij zien vooral patiënten die door het zogenoemde ‘sundowning’-fenomeen in de late middag onrustig worden; bij hen geeft lichamelijk onderzoek of laboratoriumonderzoek zelden aanwijzingen voor onderliggend lijden anders dan het dementiesyndroom.

Naar onze mening wijst collega Wokke er in zijn artikel op dat een verhoogde CK-activiteit, na diagnostiek waarbij neuromusculaire ziekten zijn uitgesloten, een toevalsbevinding kan zijn bij overigens gezonde mensen.1 In het door ons geschreven artikel gaat het om ernstig zieke patiënten en bij hen heeft de bepaling van de CK-activiteit ertoe bijgedragen dat de juiste diagnose werd gesteld.

Leiden, januari 2005,

Het maligne neurolepticasyndroom (MNS) is een moeilijke diagnose en het wordt daarom niet altijd gediagnosticeerd. De klinische les van collegae Gerritsen et al. (2004:1801-4) en de daarop ingezonden brieven (2005:156-60) hebben daarom een belangrijke boodschap. In de literatuur worden wisselende diagnostische criteria genoemd; dit kan goed verklaren waarom de opgegeven prevalentie van het syndroom meer dan het 20-voudige kan verschillen.1 De verschijnselen zijn niet specifiek, en daarom moeten bij een vermoeden van het MNS andere oorzakelijke diagnosen in de differentiaaldiagnose worden betrokken. Kennis van de pathogenese van het ziektebeeld kan helpen bij het stellen van de juiste diagnose.

Op dit moment is de gangbaarste zienswijze dat een centrale dopamineblokkade in het corpus striatum leidt tot voortdurende contractie van spieren, en daardoor tot de productie van warmte en een verhoging van de lichaamstemperatuur.1 De hyperthermie wordt al dan niet verergerd door een verminderde zweetproductie. De alternatieve zienswijze is dat het betreffende neurolepticum perifeer leidt tot een calciuminflux en tot contractie van de spier. De klinisch duidelijk aanwezige rigiditeit – in de Engelstalige literatuur wordt gesproken van ‘loden buis’ (‘lead pipe’) – leidt tot cellulaire schade en kan in het laboratorium worden afgelezen als een verhoogde creatinekinase(CK)-activiteit. Het ziektebeeld kan fataal zijn wanneer (a) de hyperthermie niet opgeheven kan worden, (b) er ten gevolge van een massale rabdomyolyse een nierinsufficiëntie ontstaat of (c) de tegelijkertijd optredende stoornissen van de autonome functies leiden tot cardiovasculaire instabiliteit.

Bij géén van de patiënten die in de klinische les werden besproken, stond de rigiditeit klinisch op de voorgrond. Dit is opmerkelijk; immers, de voortdurende spiercontractie staat centraal in de pathogenese van het MNS en verklaart waarom in dergelijke gevallen hyperthermie, rabdomyolyse en nierinsufficiëntie optreden. De beschreven patiënten hadden zonder uitzondering een ernstige ziekte, want zij overleden allen binnen dagen na aanvang van de symptomen. Omdat er bij alle patiënten een goede alternatieve diagnose kon worden overwogen, mag conform de DSM-IV-criteria (code 333.92; zie de tabel in de klinische les) de diagnose ‘MNS’ eigenlijk niet gesteld worden. Het gevaar bestaat dat op dit punt de boodschap van de auteurs en de daaropvolgende correspondentie hun doel voorbijschieten. Opvallend is dat alle patiënten die in de klinische les en in de ingezonden brieven besproken werden, tekenen van een ernstige infectie of sepsis hadden. Daarnaast hadden alle oude patiënten delirante kenmerken, hetgeen hierbij kan passen. In alle gevallen was verdere diagnostische en therapeutische actie geïndiceerd, los van de vraag of de beschreven verpleeghuispatiënten actief hadden moeten worden behandeld. In geval van dergelijke gecompliceerde ziektegeschiedenissen sluit het gebruik van een neurolepticum een infectieuze oorzaak niet uit.

Driehuis, februari 2005,

Het is zeker niet onze bedoeling geweest om bij gecompliceerde aandoeningen in combinatie met het gebruik van antipsychotica de mogelijkheid van MNS vooraan in de differentiaaldiagnose te zetten. Het is ook niet zo dat bij de beschreven casussen het MNS als eerste diagnose is geopperd, maar uiteindelijk ondersteunde de hoge plasma-CK-activiteit bij de patiënten het ontstane vermoeden van MNS. We hebben erop gewezen dat een MNS kan lijken op een ernstig infectiebeeld.1 2

Dat de beschreven patiënten vanwege het ontbreken van rigiditeit niet voldeden aan de criteria voor MNS is niet geheel juist. Patiënt A had toegenomen spierspanning, hetgeen door een niet eenduidige rapportage niet als zodanig in het artikel opgenomen is. Bij patiënt B is de rigiditeit in het artikel beschreven. Ook bij patiënt C was er rigiditeit, waarbij het onduidelijk was of deze door de risperidon was ontstaan of onderdeel was van het MNS.