Het maligne neurolepticasyndroom bij gebruik van risperidon

Arnhem, september 2004,

De klinische les van collegae Gerritsen et al. (2004:1801-4) beschrijft het fatale beloop van waarschijnlijk een maligne neurolepticasyndroom (MNS) na risperidongebruik bij 3 dementerende patiënten. Deze les grijpen wij graag aan om nadrukkelijk te wijzen op het belang van een protocollaire aanpak van deze potentieel levensbedreigende complicatie van geneesmiddelen die de dopaminehuishouding in het brein beïnvloeden. De 3 ziektegeschiedenissen tonen aan hoe moeilijk het kan zijn de klinische diagnose ‘MNS’ te stellen; ze laten echter ook zien dat het ontbreken van een gerichte behandeling tot de dood kan leiden.

Los van het begrip dat wij kunnen opbrengen voor de afwegingen om geen verdere behandeling in te zetten bij dementerende patiënten met een slechte prognose, zouden wij waarschijnlijk toch voor een actievere aanpak hebben gekozen. Het MNS is immers een iatrogeen ontstane complicatie van een behandeling en de vraag rijst of het ethisch juist is om dan niet te proberen daar iets aan te doen. De auteurs merken bij 2 patiënten op dat orale toediening van bromocriptine niet mogelijk was door de gevolgen van het MNS. Wij betwijfelen of parenterale toediening van medicijnen veel ingrijpender is dan het afwachten van de mogelijke verdere gevolgen van het MNS. In de casussen worden pijn, overprikkelbaarheid, profuus zweten, koorts en delirium beschreven, maar ook dyspnoe, angst, hallucinaties, bewegingsonrust, catatonie en trombose komen voor. Daarbij komt dat niet iedere patiënt aan het MNS overlijdt en dat de gevolgen voor de patiënt na het verdwijnen van het syndroom aanzienlijk kunnen zijn: decubitus, contracturen, infecties.1

In het Ziekenhuis Rijnstate te Arnhem, waar jaarlijks bij gemiddeld 1-2 patiënten de waarschijnlijkheidsdiagnose ‘MNS’ wordt gesteld (overigens wordt dit syndroom bij somatisch ernstig zieke patiënten met catatonie vaak gemist), hebben de internisten in overleg met de psychiaters een behandelprotocol opgesteld. Volgens de huidige inzichten is de eerste stap in de behandeling – naast het stoppen met het uitlokkende geneesmiddel en het bieden van ondersteunende maatregelen – het geven van lorazepam i.v. Een gunstige reactie op lorazepam 1-2 mg i.v. binnen 10 min voorspelt een positieve respons op verdere intraveneuze behandeling bij 90% van de patiënten.2 Indien deze therapie geen verbetering geeft, kan overwogen worden de patiënt direct voor elektroconvulsietherapie door te verwijzen naar een centrum waar men ervaring heeft met de behandeling van het MNS. Inderdaad zijn in de literatuur beschrijvingen te vinden van behandeling van het MNS met dopamineagonisten (bromocriptine), amantadine en spierverslappers (dantroleen). Overigens is de wetenschappelijke evidentie van de effectiviteit van deze interventies zeer beperkt. Bestrijding van rigiditeit bij het MNS met atropine – zoals de auteurs die beschrijven – kennen wij niet en wij zijn benieuwd naar de literatuur die deze behandeling ondersteunt.

De klinische les is uitermate belangrijk voor artsen die regelmatig te maken hebben met patiënten die risico lopen op een MNS; wij realiseren ons nu dat het MNS zeker ook in het (psychogeriatrische) verpleeghuis kan voorkomen. Wij adviseren artsen om bij twijfel over de mogelijkheid van een MNS te overleggen met een collega die vaker dergelijke patiënten behandelt. Er is ook een uitstekende website van Amerikaanse collegae waar men 24 uur per dag algemene informatie en specifiek advies over het MNS kan vragen (www.nmsis.org).

Driehuis, september 2004,

De aanbeveling van collegae Van Waarde et al. om de levensbedreigende complicatie MNS protocollair aan te pakken, kunnen wij van harte ondersteunen. Ons artikel is met name bedoeld om de herkenning van het MNS te bevorderen. Daarnaast hebben we willen benadrukken dat de bijwerking gemeld moet worden bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, opdat een zo goed mogelijk inzicht wordt verkregen in de veiligheid van de betrokken middelen. Wij hebben de ervaring dat bij het ontbreken van hoge koorts de mogelijke diagnose ‘MNS’ al snel terzijde geschoven wordt, zeker als de patiënt een atypisch antipsychoticum gebruikt.

Wij kunnen ons voorstellen dat bij de schrijvers, vanuit de klinische setting, een minder actieve behandeling op onbegrip stuit. Bij veel bewoners van het verpleeghuis worden afspraken vastgelegd omtrent het behandelbeleid. Daarbij wordt ook gekeken naar de kwaliteit van leven. Patiënten met een dementie worden zeer zelden in het ziekenhuis opgenomen, hetgeen meestal berust op de uitdrukkelijke wens van de betrokkenen. Hier komt bij dat het bij de 3 beschreven patiënten pas laat duidelijk was dat we waarschijnlijk met een MNS te maken hadden. Over alle beslissingen is er nadrukkelijk overleg geweest met de familie.

Het advies om bij het MNS lorazepam i.v. te geven en het effect te beoordelen vinden wij een waardevolle, bruikbare aanvulling. De behandeling met atropine wordt genoemd in het Farmacotherapeutisch kompas en in enkele andere artikelen.1 2 Daarnaast is deze genoemd in het Geneesmiddelen Bulletin.3

Wij ondersteunen het advies om bij twijfel te overleggen met een collega die vaker met het MNS te maken heeft, maar dat zal gezien de zeldzaamheid van dit beeld niet gemakkelijk zijn.

Amsterdam, oktober 2004,

Het MNS, waarover Gerritsen et al. schreven (2004:1801-4), ontstaat als toxisch effect bij het gebruik van neuroleptica. De sterfte is groot indien geen adequate behandeling plaatsvindt. Beschreven risicofactoren zijn onder andere: het ontbreken van een reactie op gewone doses neuroleptica, hersenschade en een verzwakte fysieke conditie.

De auteurs beschrijven 3 verpleeghuisbewoners met het MNS. Voor het begrip van de casuïstiek en voor de keuze van het beleid is het van belang een duidelijke omschrijving te geven van de conditie van de patiënt: het type dementieel syndroom en de ernst van de dementie, welke geobjectiveerd kan worden met een score van een betrouwbare cognitieve test. Tenslotte kunnen relevante klinische symptomen genoemd worden, zoals hallucinaties.

Risperidon normaliseert de verhouding tussen het niet goed functionerende serotonerge en dopaminerge systeem in de hersenen van de schizofrene patiënt. De patiënt met dementie heeft een kleiner aantal neurotransmitters en bovendien functioneren de transmitters minder goed; men past de dosis aan om overdosering te voorkomen. Het gaat om 1 gift per dag, in een erg lage dosering, en indien gewenst kan men heel langzaam titreren naar een hogere dosis.1

Bij patiënt A beschrijven Gerritsen et al. extrapiramidale symptomen als bijwerking van de 4 mg risperidon, een megadosis. Patiënt B kreeg 1,5 mg risperidon in combinatie met oxazepam, maar ontving die medicatie 7 weken lang, hetgeen een behoorlijke opbouw van dopaminereceptorblokkade betekent. Patiënt C had een erg fragiele conditie en ernstige visuele hallucinaties. Het is de vraag of zij Lewy-lichaampjesdementie had; zo ja, dan was zij zonder meer gevoeliger voor de effecten van neuroleptica.2 Deze patiënte had eerder extrapiramidale symptomen gekregen bij klassieke antipsychotica. Zij kreeg maar liefst 2 mg risperidon. Er ontstond algauw rigiditeit, waarvoor geen therapie werd begonnen, en vervolgens ontwikkelde zich ook bij deze patiënte een volledig MNS, waarna zij overleed.

De auteurs voegen met hun artikel niets toe aan onze kennis van het MNS. Er worden 3 gevallen beschreven van een geïnduceerd MNS, dat niet plotseling optreedt, maar zich aankondigt met verschijnselen die wijzen op overdosering. Indien men gebruik wil maken van atypische antipsychotica voor symptomen bij ouderen met een dementieel syndroom, dient men te weten hoe dit moet worden gedaan. Behandeling gaat altijd samen met een gedragsmatige aanpak, en het voorschrijven van atypische antipsychotica vereist deskundigheid op het gebied van de farmacotherapie voor ouderen met een dementieel syndroom en kennis van psychofarmaca tot in de kleinste details.

Bovendien meen ik dat men nooit mag nalaten te beginnen met de behandeling van het MNS, omdat verlichting van klachten te verwachten is en hopelijk dit ernstige syndroom ook beëindigd kan worden. Patiënten die het kunnen navertellen, melden hoe ellendig hun toestand was.

Driehuis, november 2004,

Wij betreuren het dat Kroon geen relevante informatie in ons artikel heeft gevonden. Naar onze mening hebben wij, gezien de reacties die ons bereikten, bijgedragen tot herkenning van het MNS, ook als zich dat in het begin atypisch voordoet. Daarnaast hebben we willen aangeven dat ook veilig geachte middelen onveilig kunnen zijn.

Rotterdam, oktober 2004,

In aanvulling op het artikel van Gerritsen et al. (2004:1801-4) zouden wij kort 2 jonge patiënten willen beschrijven met een zeer ernstig, doch reversibel ziektebeloop.

Patiënt A, een 29-jarige man, meldde zich op de afdeling Spoedeisende Hulp met klachten van hoesten, zweten en dyspnoe sinds 4 dagen, met daarbij sinds 1 dag koorts. De voorgeschiedenis vermeldde een therapieresistente paranoïde schizofrenie, waarvoor patiënt al meer dan 10 jaar clozapine 150 mg per dag gebruikte. De comedicatie bestond uit chloorprotixeen en oxazepam. Wij zagen een zieke man met een temperatuur van 39,5°C, die blijk gaf van incoherente gedachten en verminderd reageerde op aanspreken. Over de longen waren crepitaties links basaal hoorbaar; de thoraxfoto toonde een infiltraat links. Laboratoriumonderzoek had de volgende uitslagen (referentiewaarden tussen haakjes): C-reactieve proteïne: 200 mg/l (< 10); leukocyten: 14,0 × 109/l (4,3-10,0), met in de differentiatie 5 staven (0-5) en 85 segmenten (50-70); ureum: 17,6 mmol/l (2,5-6,4); creatinine: 717 mmol/l (70-106); aspartaataminotransferase (ASAT): 5430 U/l (< 37); alanineaminotransferase (ALAT): 666 U/l (< 41); lactaatdehydrogenase: 49.700 U/l (< 450); creatinekinase (CK): 492.300 U/l (< 200). Patiënt werd opgenomen op de afdeling Intensive Care voor continue venoveneuze hemofiltratie bij de rabdomyolyse. Aanvankelijk werd gedacht aan een pneumonie gecompliceerd door een shocklever en shocknieren. Patiënt werd behandeld met cefuroxim en erytromycine en eenmalig ciprofloxacine, waarop de laboratoriumwaarden verbeterden. De Legionella-sneltest had een negatieve uitslag en de sputumkweken bleven negatief. Ondanks het uitblijven van spierrigiditeit werd het MNS als oorzaak overwogen. De restspiegel clozapine bedroeg, nadat de medicatie 2 dagen gestaakt was, 1,1 mg/l (uitersten: 0,2-0,6). De clozapine en chloorprotixeen werden vervangen door hoge doseringen oxazepam. Hierop normaliseerden de CK-waarden en leverfunctiewaarden geleidelijk. Patiënt bleef nog gedurende een maand dialysebehoeftig, waarna de nierfunctie restloos herstelde. Bij navraag deelde zijn behandelend psychiater mee dat de clozapinespiegels vaak te hoog waren bij lage doseringen, echter zonder dat patiënt hierbij klachten had. Patiënt zelf meldde dat hij bij toename van de hallucinaties soms een extra tabletje nam.

Patiënt B was een 33-jarige man met in de voorgeschiedenis paranoïde schizofrenie, waarvoor hij sinds 3,5 jaar olanzapine 10 mg 1 dd gebruikte. Patiënt werd thuis bewusteloos aangetroffen met een ketoacidotisch coma bij diabetes mellitus de novo. Tijdens behandeling hiervoor kreeg patiënt een acute nierinsufficiëntie met anurie en dialysebehoefte op basis van rabdomyolyse met CK-waarden tot 6937 U/l. Tevens ontstond een pneumonie met een infiltraat, positieve sputumkweken en koorts, waarvoor hij antibiotisch behandeld werd. De olanzapine werd vervangen door oxazepam en risperidon. Hierop normaliseerden de glucosewaarden, zodat diabetesmedicatie niet meer nodig was. De nierfunctie herstelde na enkele weken restloos.

Beide patiënten gebruikten langdurig atypische antipsychotica en kregen vervolgens rabdomyolyse en meerdere verschijnselen zoals genoemd bij de onderzoekscriteria in het artikel van Gerritsen et al. (in de tabel, bij punt B), echter zonder de kenmerkende spierrigiditeit die bij het MNS genoemd wordt. Beide patiënten hadden tevens een pneumonie, bewezen met behulp van een thoraxfoto (patiënt A en patiënt B) en een sputumkweek (patiënt B). Mogelijk had de aanwezige infectie invloed op de afbraak van clozapine en olanzapine via remming van het cytochroom P450-1A2, wat kan leiden tot hogere spiegels.1 Overigens is een relatie tussen de clozapinedosis en de CK-waarden niet gevonden.2

De diabetes de novo bij patiënt B kan waarschijnlijk verklaard worden door langdurig olanzapinegebruik.3 De oorzaak van de rabdomyolyse lijkt bij hem multifactorieel. Mogelijk speelt spierverval bij het op de grond liggen ten gevolge van het ketoacidotisch coma ook een rol. De olanzapinespiegels werden niet bepaald.

In aanvulling op het artikel van Gerritsen et al. zouden wij er daarom op willen wijzen dat bij gebruik van atypische antipsychotica bij een zieke patiënt met verschijnselen van het MNS zonder de klassieke rigiditeit, er desondanks sprake kan zijn van rabdomyolyse. Een tevens aanwezige infectie kan dit beeld mogelijk verergeren door remming van het cytochroom P450-1A2, waardoor hogere spiegels van de antipsychotica kunnen ontstaan. Tevens zouden wij nogmaals als zeldzame bijwerking van olanzapine het ketoacidotisch coma willen noemen.