Geen voordeel van de toevoeging van dipyridamol aan, of van orale anticoagulantia in vergelijking met, een lage dosis acetylsalicylzuur (50 mg per dag) bij de preventie van veneuze-transplantaatafsluiting na coronaire bypass-chirurgie

Groningen, januari 1994,

Wij vertrouwen erop dat de Federatie van Nederlandse Thrombosediensten zorg draagt voor een optimale kwaliteit en controle van de orale antistollingsbehandeling. Automatisering van het doseren van orale anticoagulantia kan daaraan zonder twijfel bijdragen. Overigens blijkt bij navraag dat ongeveer 60% van de trombosediensten gebruik maakt van één van de hiervoor momenteel beschikbare computerprogramma's. Visser vermeldt niet in hoeverre zijn gunstige resultaten afhankelijk waren van onder meer selectie van patiënten. Het lijkt ons bijvoorbeeld niet aannemelijk dat het probleem van de moeilijke instelling op antistollingsbehandeling bij sommige patiënten (altijd) wordt opgelost door de computer.

Informatie over de kwaliteit van orale antistollingsbehandeling dient op juiste waarde te worden geschat. Afhankelijk van de wijze waarop deze wordt uitgedrukt, varieerde in het CABADAS-onderzoek het percentage patiënten met een adequaat antistollingsniveau van 49 tot 71. Waarschijnlijk zou vermelding in ons artikel van het laatste getal weinig of geen aanleiding tot discussie hebben gegeven. Voor de analyse van het optreden van transplantaatafsluiting, weergegeven per patiënt of de hiermee overeenkomende cluster van distale anastomosen, verkozen wij echter een methode waarmee de kwaliteit van antistollingsbehandeling eveneens per patiënt werd berekend.

Het onderzoek beoogde een vergelijking van verschillende behandelingsstrategieën die representatief zijn voor de in Nederland gangbare praktijk, en niet een beoordeling van de effectiviteit van de gebruikte geneesmiddelen in relatie met de dosering hiervan of, in geval van orale anticoagulantia, het antistollingsniveau. Een dergelijke, separaat uitgevoerde, analyse toonde overigens geen verschillen bij vergelijking van de patiënten die werden gecontroleerd door respectievelijk geautomatiseerde en niet-geautomatiseerde trombosediensten.

Maastricht, november 1993,

In de afgelopen maanden is zowel in de wetenschappelijke als in de populaire pers veel aandacht besteed aan de vraag of bij de preventie van afsluiting van veneuze coronaire bypass-transplantaten orale anticoagulantia niet beter zouden kunnen worden vervangen door een lage dosering acetylsalicylzuur. Aanleiding tot dit debat was het Nederlandse, multicentrische vergelijkende CABADAS-onderzoek, waarvan de resultaten onlangs zowel in The Lancet als in dit tijdschrift werden gepubliceerd (1993;1654-62). 1 De conclusie was dat orale anticoagulantia geen voordelen bieden ten opzichte van acetylsalicylzuur en bovendien duurder zijn.

Wij willen bij deze verstrekkende conclusie enkele kanttekeningen plaatsen. Op de eerste plaats werd het CABADAS-onderzoek geanalyseerd volgens het ‘intent-to-treat’-principe, hetgeen betekent dat de gegevens van alle patiënten in de analyse werden betrokken, ongeacht de effectiviteit of de kwaliteit van hun behandeling. Zoals de auteurs zelf opmerkten, was de therapie met orale anticoagulantia verre van optimaal. Van de 307 patiënten in deze groep bevond de protrombinetijd zich slechts bij 49&percnt; binnen de grenzen van de therapeutische streefwaarden (2,8-4,8 ‘international normalized ratio’ (INR)). Het niveau van antistolling was ontoereikend (< 2,8 INR) bij bijna de helft van de patiënten. De vraag kan dan ook gesteld worden hoe de resultaten er hebben uitgezien bij patiënten die wel optimale antistollingstherapie kregen.

Sommige auteurs vinden het intent-to-treat-principe de enig aanvaardbare wijze van analyse, hoewel anderen erop hebben gewezen dat daarmee bij veel trials nuttige informatie verborgen blijft.23 Het lijkt ons dat de opmerkelijk geringe effectiviteit van de orale antistollingstherapie en de vergaande consequenties die aan dit onderzoek worden verbonden, een post hoc-subgroepanalyse van de gegevens gebieden.

Een tweede vraag die wordt opgeroepen, is welke de oorzaken zijn van de verontrustend geringe mate van stabiliteit van de antistollingstherapie. Uit eerder Nederlands onderzoek blijkt dat een antistollingstherapie waarbij gedurende minimaal 70&percnt; van de tijd de protrombinetijd binnen de streefwaarden valt, haalbaar is.4 Een bekend fenomeen uit de praktijk van de farmacotherapie is de voorzichtige (onder)dosering die plaatsvindt bij het voorschrijven van geneesmiddelen met een geringe therapeutische breedte. Gezien de vertrouwdheid van de trombosediensten met orale anticoagulantia mogen wij aannemen dat bewuste onderdosering niet de reden is voor de minder optimale antistollingstherapie in de CABADAS-trial. Als meer waarschijnlijke verklaring denken wij aan een matige therapietrouw van de patiënten. Slechte therapietrouw is een universeel probleem in klinische trials en is de belangrijkste oorzaak van instabiliteit van een orale antistollingstherapie.5 In het CABADAS-onderzoek is de therapietrouw voor acetylsalicylzuurgebruik bepaald door het tellen van het aantal capsules en tabletten. Op basis hiervan werd aangenomen dat de therapietrouw voor het gehele onderzoek 85&percnt; bedroeg. Inmiddels is echter uit diverse onderzoeken bekend dat het tellen van ingeleverde tabletten een sterke overschatting geeft van de therapietrouw.6 De gemeten protrombinetijden duiden in feite op zo'n matige therapietrouw in de groep behandeld met orale anticoagulantia. Inmiddels zijn er betere methoden beschikbaar, zoals het toevoegen van chemische merkstoffen aan tabletten of het gebruik van elektronische monitors.7

Vooralsnog zou onze keuze ten aanzien van de praktische consequenties van het CABADAS-onderzoek zijn te streven naar manieren de therapietrouw voor anticoagulantia te verbeteren. Betrouwbare meting van de therapietrouw is een logisch startpunt.

Groningen, november 1993,

Wij danken Urquhart et al. voor hun waardevolle opmerkingen en vragen.

Niet de behandeling met orale anticoagulantia was verre van optimaal, maar het gemeten antistollingsniveau in vergelijking met het streefniveau. Alleen als vaststaat dat het resultaat van de behandeling afhankelijk is van het antistollingsniveau, is het mogelijk de behandeling te kwalificeren op grond van het gemeten antistollingsniveau. Aangezien het optimale antistollingsniveau ter preventie van veneuze-transplantaatafsluiting onbekend is, blijft het door ons vooraf gedefinieerde streefniveau arbitrair. Gelet op de belangrijke pathogenetische verschillen met betrekking tot trombose van een veneus transplantaat en een atherosclerotische coronairarterie, mag er niet a priori van worden uitgegaan dat het vereiste antistollingsniveau overeenkomt. Wanneer wij aannemen dat een optimaal behandelingsresultaat daadwerkelijk wordt bereikt mits het antistollingsniveau zich gedurende ten minste 70&percnt; van de tijd bevindt tussen 2,8 en 4,8 INR, dan is een hogere frequentie van veneuze-transplantaatafsluiting te verwachten indien aan deze voorwaarde niet wordt voldaan. Wij vonden evenwel geen verschil bij vergelijking van de patiënten bij wie het genoemde streefniveau gedurende minder dan 35&percnt;, 35-70&percnt; en meer dan 70&percnt; van de behandelingsperiode werd bereikt; het percentage afgesloten distale anastomosen was respectievelijk 10,5, 10,8 en 11,8. Ook was het antistollingsniveau vergelijkbaar voor patiënten met ten minste één afgesloten transplantaat en patiënten bij wie alle transplantaten doorgankelijk waren.1

Inderdaad kan belangrijke additionele informatie worden verkregen door, behalve een ‘intention to treat’-analyse, ook een analyse uit te voeren waarin uitsluitend de patiënten worden betrokken die strikt protocollair werden behandeld met de oorspronkelijk toegewezen onderzoeksmedicatie. Met deze benadering werden in ons onderzoek dezelfde resultaten verkregen (tabel). Een mogelijke verklaring hiervoor wordt gevormd door het gegeven dat bij 86&percnt; van de patiënten bij wie de onderzoeksmedicatie voortijdig werd gestaakt, daarna een andere vorm van antitrombotische behandeling plaatsvond. Overigens was er geen sprake van ‘een opmerkelijk geringe effectiviteit van orale anticoagulantia’. Met zowel acetylsalicylzuur als orale anticoagulantia werd het risico van transplantaatafsluiting met, naar (indirecte) schatting, 40&percnt; gereduceerd.

De matige kwaliteit van de antistollingstherapie, vooral in vergelijking met andere Nederlandse onderzoeken, blijft intrigerend. Er zijn verschillende methoden om de intensiteit en de stabiliteit van antistollingstherapie in de tijd weer te geven. Elk hiervan vormt een benadering en de resultaten kunnen verschillen. Wij berekenden het gemiddelde percentage van de behandelingstijd gedurende welke de gemeten protrombinetijd 2,8-4,8 INR bedroeg. Bij een relatief korte behandelingsperiode wordt de aldus gevonden waarde in belangrijke mate bepaald door het gewoonlijk nog niet optimale antistollingsniveau tijdens de eerste maanden. Een gunstiger resultaat wordt verkregen door de kwaliteit van antistolling op één of meer tijdstippen, bijvoorbeeld na 6 en 12 maanden, te boordelen. Verder kan zowel een onderdosering van orale anticoagulantia, vooral tijdens de eerste maanden, als een matige therapietrouw hebben bijgedragen. Onduidelijk blijft evenwel waarom deze patiëntengroep zich onderscheidt van de, in feite vergelijkbare, patiëntencategorie in andere onderzoeken. Indien dergelijke verschillen reëel zijn en vooral indien deze beperkt blijven tot de behandeling met orale anticoagulantia, ondanks de reeds intensieve controle en begeleiding door de trombosediensten, dan vormen ze een relevant nadeel van de laatstgenoemde behandeling.

Uiteraard verdient het streven naar verbetering aanbeveling. Zolang echter niet vaststaat dat onderdosering en (of) therapietrouw afwijkend zijn, voor verbetering vatbaar zijn en invloed hebben op het behandelingsresultaat, wordt het beleid in de klinische praktijk bepaald door reeds beschikbare onderzoeksresultaten.