Geen voordeel van de toevoeging van dipyridamol aan, of van orale anticoagulantia in vergelijking met, een lage dosis acetylsalicylzuur (50 mg per dag) bij de preventie van veneuze-transplantaatafsluiting na coronaire bypass-chirurgie

Alkmaar, augustus 1993,

Van der Meer en Lie berichtten onlangs over het CABADAS-onderzoek in The Lancet en in dit tijdschrift. Aangezien onze firma één van de sponsors van dit onderzoek is geweest, achten wij het van belang om enkele kanttekeningen bij het artikel te plaatsen.

Wat betreft acetylsalicylzuur plus placebo (ASA) en acetylsalicylzuur plus dipyridamol (ASA+DIP) concluderen de auteurs dat niet overtuigend is aangetoond dat toevoeging van dipyridamol de doorgankelijkheid van veneuze coronaire bypass-transplantaten vergroot. Bovendien zou de kans op klinische gebeurtenissen toenemen. De gehanteerde statistische methode en de invloed daarvan op de conclusies van de auteurs behoeven enig commentaar.

De doorgankelijkheidsgegevens zijn door de auteurs in de loop van de tijd met twee statistische modellen geanalyseerd. In één van beide modellen is het verschil in doorgankelijkheid tussen ASA (15%) en ASA+DIP (11%) statistisch significant. Dit is het geval in de eerste publikatie over dit onderzoek,1 getiteld: ‘One year venous graft patency after coronary bypass surgery is improved by addition of dipyridamole to low dose aspirin’. In de publikatie in dit tijdschrift zijn de resultaten van de doorgankelijkheid gebaseerd op een zogenoemde ‘ratio estimate cluster analysis’. Hiermee werd geen statistische significantie bereikt. In 1992 maakten de auteurs kennis met deze nieuwe analysemethode, die geschikter werd bevonden. De onderzoekshypothese werd aangepast, terwijl opname van patiënten in het onderzoek al enige tijd was gestopt. Dit is uiteraard niet volledig lege artis.

Het aantal patiënten bij wie angiografie moest worden verricht, werd gesteld op 292 per medicatiegroep (bl. 1657, 2e alinea). Uiteindelijk werd bij 522 patiënten in de ASA- en de ASA+DIP-groep de doorgankelijkheid van de transplantaten angiografisch beoordeeld, ofwel bij 11% minder patiënten dan het voor beide groepen te zamen benodigde aantal van 584. Wij concluderen dat statistische significantie van het, aanzienlijke, verschil tussen beide behandelingsgroepen niet met de tweede analysemethode kon worden aangetoond, aangezien de steekproef te klein was.

De primaire klinische eindpunten ‘myocardinfarct,’ ‘trombose’ en ‘ernstige bloeding’ traden vaker op in de ASA+ DIP-groep, terwijl meer patiënten in de ASA-groep overleden. Geen van de verschillen is statistisch significant. Hoewel het bedenkelijk is om een aantal (zo verschillende) categorieën klinische eindpunten bij elkaar op te tellen, wordt zelfs bij optelling geen statistische significantie bereikt. Worden de eindpunten als ‘enig klinisch eindpunt’ samengevoegd (dat wil zeggen per groep het aantal patiënten met één of meer eindpunten), dan tellen multipele eindpunten bij één patiënt als één. Aangezien het aantal multipele eindpunten in de ASA+DIP-groep 6 is en voor de ASA-groep op 11 ligt, wordt het aantal eindpunten dus kunstmatig gereduceerd. Dit heeft geleid tot een statistisch significant verschil en een onomwonden conclusie van de auteurs.

Wij concluderen echter dat toevoeging van dipyridamol aan laaggedoseerd ASA het ontstaan van veneuze-transplantaatafsluiting aanzienlijk vermindert en niet vergezeld gaat van hoge incidenties klinische gebeurtenissen. Een meta-analyse van alle bypass-onderzoeken, en niet één afzonderlijk onderzoek, zou het definitieve antwoord kunnen bieden op de vraag welke medicatie het beste is na bypass-chirurgie.

Groningen, september 1993,

De opmerkingen van de collega's Houben en Nicolai illustreren de betrekkelijkheid van statistische significantie en klinische relevantie. Een klinisch relevante reductie (30%) van het percentage patiënten met één of meer afgesloten transplantaten tijdens behandeling met ASA plus dipyridamol of OAC, in vergelijking met ASA, vormde het uitgangspunt voor de berekening van het benodigde aantal patiënten. Gezien de waargenomen frequentie van transplantaatafsluiting (27% in de ASA-placebogroep, 26% in de ASA-dipyridamol-groep en 27% in de OAC-groep) was het niet noodzakelijk om de patiëntengroepen uit te breiden ter compensatie van het aantal patiënten die angiografisch niet evalueerbaar waren.

De ‘cluster analyse’, geïntroduceerd na de start van het onderzoek, werd eveneens uitgevoerd om elders reeds beschreven redenen.12 Deze vormde geen aanleiding voor een herberekening van de omvang van de patiëntengroepen en evenmin voor compensatie van het aantal niet-evalueerbare patiënten.

De ogenschijnlijk heterogene primaire klinische eindpunten werden gedefinieerd op basis van klinische relevantie en de relatie met de uitgevoerde operatie en (of) de toegepaste medicamenteuze behandeling, hetgeen samenvoeging rechtvaardigt. Aangezien bij een deel van de patiënten meerdere klinische gebeurtenissen optraden, deels in onderlinge samenhang, is het onjuist om de incidentie van samengevoegde gebeurtenissen te berekenen door de incidentie van afzonderlijke gebeurtenissen (in ons artikel tabel 5) op te tellen.

Oegstgeest, november 1993,

Uit de reactie van de collegae Van der Meer en Lie op mijn kritiek (1993;2222-3) ten aanzien van hun onderzoek (1993;1654-62) blijkt dat zij niet hebben opgemerkt dat de samenvatting van het door hen voor de pers- en televisiecampagne van afgelopen juli gebruikte manuscript (dat, naar mij is verzekerd, in deze vorm ook naar The Lancet was gestuurd) op een essentieel punt anders luidde dan die van de publikatie. Deze eindigde namelijk met de bewering dat orale anticoagulatie geen voordeel biedt boven acetylsalicylzuur, terwijl in de publikatie de verleden tijd is gebruikt: ‘bood’; een zeer essentiële verandering die de oplettende en kritische lezer onmiddellijk op de betrekkelijkheid van de conclusie wijst. Deze betrekkelijkheid zou de Nederlandse wetenschapsjournalisten en televisiepresentatoren wellicht aanzienlijk terughoudender hebben doen optreden.

Te betreuren valt dat de auteurs in hun reactie op Van der Meer en Rosendaal (1993;2223-5) steun zoeken bij een door hen als recent gekenmerkt Fins onderzoek.1 Dit onderzoek werd echter tussen 1983 en 1986 verricht en is pas 6 jaar daarna gepubliceerd. Het mag dan ook niet verbazen dat het zeer veel te wensen overlaat. Allereerst zegt ‘5-15% protrombinetijd’ niets over intensiteit en kwaliteit van orale anticoagulatie;2 sterker: essentiële informatie over de toelatingsprocedure van de patiënten ontbreekt en de vergeleken groepen verschilden veel te sterk in grootte; ten slotte kan de presentatie van de transplantaatresultaten de toets der kritiek niet doorstaan.

Ik denk dat de tijd rijp is om in goed overleg met de Federatie van Nederlandse Thrombosediensten een eerlijke vergelijking te maken tussen de thans gebruikelijke antitrombotische behandelingsstrategieën toegepast bij patiënten die bypasschirurgie ondergaan, perioperatief alsmede op de lange duur.

Groningen, november 1993,

Wij hebben verwezen naar een Fins onderzoek omdat dit het enige onderzoek is met een preoperatieve start van de behandeling met orale anticoagulantia. In de andere onderzoeken werd deze behandeling 1-7 dagen ná de operatie gestart. Het gemis aan gedetailleerde informatie over de bereikte kwaliteit van antistolling geldt voor alle voorgaande onderzoeken. Een nauwgezette analyse van de gegevens van met orale anticoagulantia behandelde patiënten uit het door ons beschreven onderzoek ‘prevention of coronary artery bypass graft occlusion by aspirin, dipyridamole and acenocoumarol/phenprocoumon study’ (CABADAS)) toonde niet aan dat de resultaten waren beïnvloed door het verschil tussen het beoogde en het bereikte antistollingsniveau. Mede gelet op de beperkte beschikbare ruimte bleef deze analyse onvermeld in de artikelen in The Lancet en het Tijdschrift. Hierover zal separaat worden gerapporteerd.

Het was de behoefte aan een adequate vergelijking van de gangbare antitrombotische behandelingsstrategieën die in 1987 resulteerde in het CABADAS-onderzoek. Een belangrijk argument om dit onderzoek in Nederland uit te voeren werd gevormd door de hier aanwezige optimale omstandigheden voor de noodzakelijke controle van de behandeling met orale anticoagulantia. Het onderzoek kwam tot stand in overleg met en met medewerking van de trombosediensten. Naast stollingsdeskundigen uit de participerende Nederlandse academische ziekenhuizen was collega Loeliger betrokken bij de voorbereidingen; over het onderwerp en de uitvoering van het onderzoek werd consensus bereikt. De onvermijdelijke beperkingen waren toen reeds bekend, evenals de implicaties van respectievelijk een positief of een negatief onderzoeksresultaat. Sindsdien zijn de omstandigheden in essentie niet gewijzigd. Het feit dat de resultaten van het CABADAS-onderzoek niet voldoen aan de verwachtingen vormt dan ook een onvoldoende rechtvaardiging voor de door Loeliger voorgestelde herhaling van het onderzoek.

Zwolle, januari 1994,

Publikaties zoals die van Van der Meer en Lie (1993: 1654-62), waarin orale antistollingstherapieën worden vergeleken, lokken steevast reacties uit van hen die geloven dat de werkzaamheid van coumarinen niet voldoende tot haar recht is gekomen. Zo ook hier. De ingezonden stukken van Loeliger (1993; 2222-3 en 2669), Van der Meer en Rosendaal (1993;2223-5) en Urquhart et al. spreken voor zich. De geregelde noodzakelijke controle van het antistollingsniveau sluit een dubbelblind onderzoek vrijwel uit, zeker daar de medische ethiek het achterwege laten van antistollingsmedicatie verbiedt.

Derhalve moet een onderzoek mijns inziens ten minste voldoen aan een primaire eis: het antistollingsniveau moet liggen tussen bepaalde (eventueel arbitrair gestelde) grenzen. Een groep als de in betrokken publikatie opgevoerde testgroep orale antistollingstherapie moet homogeen aan zo'n eis beantwoorden, willen vergelijkingen een deugdelijke basis hebben. Dat was in dit onderzoek niet het geval. Terecht is daarop door de opponenten gewezen. De toelichting van de onderzoekers over het niet relevant zijn van afwijkingen van de oorspronkelijke eis van een ‘international normalized ratio’ (INR) van 2,8-4,8, noch naar beneden noch naar boven, doet niets af aan de eis van homogene INR-waarden. Overigens vind ik het onbegrijpelijk dat er zoveel naast het toch heel wijde doel van 2,8-4,8 werd geschoten. Een simpele oplossing om controversen op dit punt te omzeilen is de inschakeling van een computer. Reeds in 1974 kon ik aantonen dat hiermee 82% van de doseringen binnen het beoogde – smallere – streefgebied viel.1 In 1976 was de score al opgelopen tot 86% bij een gemiddelde leeftijd van 62,1 jaar en een gemiddelde dagdosis van 3,48 mg acenocoumarol of 2,61 mg fenprocoumon.2

Mogelijk is er inmiddels een beter programma beschikbaar; het is nu immers computertijd. Daarbij moet men wel het geduld en de tijd hebben te zoeken naar de wiskundige wetmatigheden waaraan betrouwbare antistollingsdoseringen in allerlei omstandigheden blijken te voldoen. In mijn geval betekende dat het jarenlang doorspitten van 270.000 antistollingsresultaten. Tegenwoordig kunnen waarschijnlijk veel eenvoudiger computers voor analytische doeleinden worden ingezet. Met mijn programma kon men de kwaliteit van een onderzoek analiseren als doseringen, omstandigheden en leeftijden bekend waren.

Laat de computer eens de ‘pleitbezorger’ zijn van antistollingsbehandeling in onderzoeken betreffende vaattransplantaties, coronairaandoeningen en ‘transient ischaemic attacks’. Eigen ervaring leert dat het resultaat opzienbarend zal zijn.