Geen voordeel van de toevoeging van dipyridamol aan, of van orale anticoagulantia in vergelijking met, een lage dosis acetylsalicylzuur (50 mg per dag) bij de preventie van veneuze-transplantaatafsluiting na coronaire bypass-chirurgie

Oegstgeest, augustus 1993,

Onlangs werden in dit tijdschrift de resultaten gepubliceerd van de ‘prevention of coronary artery bypass graft occlusion by aspirin, dipyridamole and acenocoumarol/phenprocoumon study’ (CABADAS) door Van der Meer en Lie (1993;1654-62), alsmede 2 artikelen over hetzelfde onderwerp van Verheugt (1993; 1645-6 en 1647-50). Ik heb al eerder mijn kritiek geuit op de conclusie van de auteurs van het CABADAS-onderzoek ten aanzien van de werking van orale anticoagulantia (OAC) in vergelijking met acetylsalicylzuur (ASA).12 Naar mijn mening kan ASA wèl werkzaam zijn direct na het aanleggen van een bypass, wanneer de kans op trombotische afsluiting het grootst is, maar kunnen OAC, vanwege een veel tragere aanloop van de antitrombotische werking, dan nog geen effect hebben; een punt in het voordeel van ASA dat gedurende de beperkte observatietijd van (9 tot) 12 maanden na operatie dankzij aanzienlijk grotere effectiviteit van goed ingestelde OAC werd tenietgedaan.

Het valt te betreuren dat collega Verheugt dit in zijn commentaar niet heeft opgemerkt. Hij bevindt zich in dezen echter in goed gezelschap, want ook de redactie van The Lancet heeft de auteurs van het eindrapport slechts in zoverre gecorrigeerd dat zij de conclusie van gelijke werking impliciet tot de periode van één jaar heeft weten te beperken. Dit heeft de auteurs er helaas niet van weerhouden de conclusie ‘geen verschil’ te generaliseren en daarmee het werk van de Nederlandse trombosediensten bij de controle van de patiënten die langer dan 12 maanden een bypass hebben in diskrediet te brengen, onder andere in de verschillende publiciteitsmedia.

De beide artikelen van Verheugt roepen de vraag op aan welke bron de auteur zijn kennis over afdoende controle van antistollingstherapie in Zwitserland ontleent. Het door hem hierbij genoemde onderzoek, van een medewerker aan het CABADAS-onderzoek,3 gaat onder andere juist mank aan het ontbreken van elke informatie hieromtrent.4

Waarom gebruikt hij de resultaten van onderzoeken waarin de kwaliteit van OAC notoir slecht,56 dan wel bij gebrek aan standaardisering niet bekend was,7 ter ondersteuning van zijn hypothese ‘geen verschil’? Hoe kan hij met zekerheid stellen dat de kans op recidiefinfarct en ischemische beroerte door ASA met de helft kan worden teruggebracht wanneer de door hem gebruikte bron van informatie grote onzekerheden (standaarddeviaties van respectievelijk 9 en 17) toekent aan de berekende kansen (respectievelijk 49 en 46% )?8 Een van de betrouwbaarste bronnen wordt niet genoemd.9 Deze geeft veel lagere percentages kansvermindering door ASA, geheel passend bij de veronderstelling dat OAC, zeker zoals in Nederland toegepast, ten minste 2 keer zo effectief zijn als ASA bij de preventie van trombotische en trombo-embolische gebeurtenissen bij patiënten met coronaire atherosclerose.

De lezer van het Tijdschrift, maar vooral de patiënt onder controle van een Nederlandse trombosedienst verdient beter!

Groningen, september 1993,

Wij zijn het met collega Loeliger eens dat van orale anticoagulantia (OAC), gestart op de dag voor operatie, geen optimale antitrombotische werkzaamheid mag worden verwacht tijdens de daaropvolgende dagen. Door deze behandeling te combineren met postoperatief voortgezette heparinisatie of, alhoewel in de praktijk moeilijker uitvoerbaar, een week voor de operatie te starten met OAC, kan dit bezwaar worden ondervangen. De hartchirurgen hadden in 1987 echter overwegende bezwaren tegen beide opties op grond van een door hen verondersteld hiermee gepaard gaand groter bloedingsrisico. Deze beperking, die overigens eveneens geldt voor de in Nederland gangbare praktijk,1 werd bij het onderzoek geaccepteerd. Daarbij waren wij ons bewust van het mogelijk nadelige effect ten aanzien van het optreden van vroege veneuze-transplantaatafsluiting. De constatering van Loeliger dat het initiële voordeel voor acetylsalicylzuur (ASA) door een aanzienlijk grotere effectiviteit van goed ingestelde OAC tijdens de follow-up-periode is tenietgedaan, betreft een speculatie waarvoor geen ondersteuning kan worden ontleend aan de resultaten van ons of enig eerder klinisch onderzoek.

Uiteraard blijven onze conclusies beperkt tot het eerste jaar na de coronaire bypass-operatie; een redactionele correctie van het artikel in The Lancet is ons niet bekend. Op overtuigende wijze is aangetoond dat antitrombotische behandeling zinvol is tijdens het eerste jaar na de operatie. Daarna is de kans op veneuze-transplantaatafsluiting aanzienlijk kleiner. De noodzaak van voortgezette behandeling is controversieel en is niet aangetoond door middel van prospectief, gecontroleerd klinisch onderzoek.

Ons onderzoek betrof de vergelijking van verschillende behandelingsstrategieën en niet het werk van de Nederlandse trombosediensten. De conclusies doen geen afbreuk aan de onbetwiste kwaliteit van de trombosediensten; deze vormde zelfs een belangrijke voorwaarde voor een adequate uitvoering van het onderzoek.

Amsterdam, september 1993,

Kennelijk is de kwaliteit van de antistollingsbehandeling in de Zwitserse hartcentra van dien aard dat zelfs één ervan (met de meeste ervaring op dit gebied na coronaire bypass-chirurgie)1 werd gevraagd deel te nemen aan het CABADAS-onderzoek.

Al is er na 1 jaar geen verschil tussen de behandelingsgroepen in het CABADAS-onderzoek en al zijn de effecten op langere termijn onbekend, de conclusies brengen het werk van de trombosediensten zeker niet in diskrediet.

In het ISIS-2-onderzoek halveert ASA als interventie toegepast bij het acute hartinfarct de kans op beroerte en recidiefhartinfarct in de eerste 5 weken.2 Omdat bij de oudere onderzoeken met ASA na een hartinfarct patiënten pas weken tot jaren na het infarct begonnen met de medicatie, zijn de daarin gevonden effecten niet goed vergelijkbaar met die in het ISIS-2-onderzoek. De auteurs van het ISIS-2-verslag sluiten niet uit dat aan de grote winst verkregen in de eerste 5 weken nog een verdere vermindering van het risico van ischemische beroerte en recidiefhartinfarct kan worden toegevoegd. Hiermee kan het effect van ASA dat van orale antistollingsbehandeling overtreffen. Alleen een directe vergelijking van beide behandelingsstrategieën in één protocol zal dit duidelijk kunnen maken. Dergelijke onderzoeken zijn in Nederland en in het buitenland in voorbereiding.

Vooralsnog moeten wij het met de vergelijkende buitenlandse onderzoeken uit het verleden doen,34 waarin niet alleen verouderde controletechnieken van de antistollingsbehandeling werden gebruikt, maar ook moderne behandelingen van het hartinfarct zoals trombolyse, Dotter-behandeling en coronaire bypass-chirurgie nog niet werden toegepast.

Leiden, september 1993,

Met belangstelling hebben wij het artikel gelezen van Van der Meer en Lie alsmede het begeleidende commentaar van Verheugt, betreffende het gebruik van antistollingsmiddelen na coronaire bypass-chirurgie.

Het verheugt ons dat ook uit dit onderzoek is gebleken dat het gebruik van dipyridamol geen voordeel biedt. Er is tot op heden in geen enkel goed uitgevoerd klinisch onderzoek effectiviteit van dit middel aangetoond, voor welke indicatie dan ook.1 Het is daarom te hopen dat deze informatie zal leiden tot het beëindigen van het gebruik van dit ‘medicament’.

Voorts toonde het beschreven onderzoek aan dat het gebruik van cumarinederivaten (acenocoumarol en fenprocoumon) zelfs in een niet-adequaat per- en postoperatief regime en bij een slechts matige poliklinische instelling, even effectief is als het gebruik van acetylsalicylzuur (ASA) in lage dosering. Het één dag voor de operatie starten met 6 mg fenprocoumon of 4 mg-acenocoumarol is, gezien het werkingsmechanisme en de farmacokinetiek van deze medicamenten, onvoldoende. Het duurt ten minste 4-5 dagen voor met cumarinen een stabiel antistollingsniveau kan worden bereikt. Bij gebruik van fenprocoumon is bovendien een adequate oplaaddosis noodzakelijk. Dit betekent dat in de direct postoperatieve periode het wel werkzame ASA (dat immers wèl direct zijn werking uitoefent) werd vergeleken met de nog niet werkzame cumarinen. Dit is niet direct een juiste vergelijking te noemen. Het is jammer dat, zoals de auteurs aangeven, de thoraxchirurgen in dit onderzoek terughoudend waren om onder effectieve antistollingstherapie te opereren. De grote inspanning van de onderzoekers gaat nu voor een deel verloren omdat de werking van cumarinen niet optimaal geëvalueerd kon worden.

Het poliklinisch bereikte antistollingsniveau is, hoewel de behandeling grotendeels is uitgevoerd door de Nederlandse trombosediensten, van een kwaliteit die lager is dan wij gewend zijn in Nederland. Van de 4935 protrombinetijdmetingen bevond 49% zich binnen de streefgrenzen. Dit is beduidend lager dan bij het onlangs in Nederland uitgevoerde ASPECT-onderzoek.2 Hier was dit percentage in de eerste maand na start van de cumarine-behandeling 41, in de periode van 1-3 maanden 56, van 3-6 maanden 64 en van 6-12 maanden 66.2 Ook wanneer het percentage van de tijd binnen het streefwaarde-gebied per patiënt werd berekend, was dit hoger (55 in het CABADAS-onderzoek, in het ASPECT-onderzoek 47 van 0-1 maand, 66 van 1-3 maanden, 76 van 3-6 maanden en 79 van 6-12 maanden).2 Het is zonder meer te verwachten dat een betere antistollingsbehandeling zal leiden tot een grotere effectiviteit.

Verder is het opmerkelijk dat de sterfte van de met cumarinen behandelde patiëntengroep minder dan de helft is van die in de ASA-groep. Door de (te geringe) patiëntenaantallen kon dit verschil geen statistische significantie bereiken, hetgeen echter niet betekent dat het geen belangrijke observatie is. Ook is het belangrijk zich te realiseren dat het patiënten betreft met coronairafwijkingen, die vaak (> 50%) een hartinfarct doormaakten. Uit recent onderzoek is gebleken dat cumarine-behandeling bij deze patiënten zeer effectief en veilig is bij de preventie van sterfte, recidiefinfarct en ischemisch cerebrovasculair accident.34 Hoewel er niet in één onderzoek werd vergeleken, is de effectiviteit van cumarine groter dan die van ASA, waarschijnlijk zelfs tweemaal zo groot.5 Het lijkt onwaarschijnlijk dat dit verschil in effectiviteit verdwijnt als een patiënt een bypass-operatie heeft ondergaan.

Een ander belangrijk punt is dat het onderzoek alleen het eerste jaar na de operatie betreft. Hierdoor krijgen vroegtijdige complicaties, dat wil zeggen in de eerste maand na de operatie, een zwaar gewicht in de analyse. Juist in deze fase was de cumarine-therapie niet optimaal, zoals uiteengezet. In de praktijk zullen patiënten vele jaren tot decennia met een bypass door het leven gaan en is dus het aandeel van de laattijdige complicaties met een over de jaren cumulerend risico, veel belangrijker. Over deze effecten kan het onderzoek per definitie geen antwoord geven.

Wat wèl geleerd kan worden, is dat het belangrijk is om in de vroege postoperatieve periode voor een afdoende antitrombotische therapie te zorgen. Evenals bij de profylaxe en de behandeling van veneuze trombo-embolie met heparine of bij het acute myocardinfarct met ASA wordt gedaan, zou er iets voor te zeggen zijn om de periode van ongeveer een week die het duurt om met cumarinen een therapeutisch antistollingseffect te bereiken, te overbruggen door een combinatietherapie met andere antithrombotica (bijvoorbeeld ASA).

Dit alles te zamen nemend, zijn wij van mening dat de resultaten van het beschreven onderzoek helaas toch te weinig zekerheid bieden om aan de thans bestaande verscheidenheid van antitrombotische therapie na bypass-chirurgie een eind te maken. Vooralsnog lijkt er een zeer goede plaats te blijven bestaan voor cumarine-therapie, die weliswaar iets meer belastend is maar in het algemeen toch niet als bezwaarlijk wordt ervaren.

Groningen, september 1993,

De collega's Van der Meer en Rosendaal wijzen erop dat de werkzaamheid van cumarinen afhankelijk is van het bereikte antistollingsniveau. In Nederland, met een uniek netwerk van trombosediensten voor de noodzakelijke controle, is het mogelijk het gewenste antistollingsniveau bij langdurige cumarine-behandeling gedurende 70-80% van de tijd te handhaven. Daardoor leende Nederland zich bij uitstek voor een betrouwbare vergelijking van cumarinen en acetylsalicylzuur (ASA), als onderdeel van het CABADAS-onderzoek. Onze bevindingen maken evenwel duidelijk dat, zelfs in Nederland, het bereikte antistollingsniveau niet altijd overeenkomt met het gestelde ideaal. De resultaten van het onderzoek worden hierdoor niet minder relevant. Voor de klinische toepassing van cumarinen is de daadwerkelijk gemeten en in de praktijk te verwachten effectiviteit van meer belang dan de veronderstelde potentiële, maar niet realiseerbaar gebleken, effectiviteit van de cumarine-behandeling.

Een toegenomen bloedingsrisico, inherent aan elke antitrombotische behandeling, beperkt de mogelijkheden van de cumarine-behandeling vooral bij operaties. Het uitvoeren van een grote operatie tijdens afdoende antistollingsbehandeling sluit bij een groot deel van de chirurgen, niet alleen hartchirurgen, op bezwaren. Deze bezwaren werden gerespecteerd, onder meer omdat het onderzoek een vergelijking beoogde van klinisch toepasbare behandelingsstrategieën. Opgemerkt dient te worden dat het optimale antistollingsniveau ter preventie van veneuze-transplantaatafsluiting niet bekend is. Derhalve is ook het door ons gehanteerde streefniveau arbitrair. In hoeverre een beter resultaat met de cumarine-behandeling zou zijn verkregen indien deze eerder was gestart, is niet te beoordelen. Een recent ander onderzoek levert hiervoor echter geen aanwijzingen.1 Dit onderzoek vergeleek warfarine en ASA plus dipyridamol. De behandeling met warfarine werd ten minste 2 weken voor de operatie gestart. Het gewenste antistollingsniveau (protrombinetijd 5-15%) werd bereikt bij 88% van de patiënten voor de operatie en bij alle patiënten voor ontslag uit het ziekenhuis. Er was geen verschil in incidentie van vroege transplantaatafsluiting. Daarentegen traden er significant meer perioperatieve complicaties op in de warfarinegroep.

Ondanks de in Nederland door de trombosediensten uitgevoerde controle gedurende één jaar na ontslag, bleek de kwaliteit van de antistollingsbehandeling minder goed dan verwacht. Er waren geen verschillen tussen de deelnemende landen en evenmin tussen de afzonderlijke centra. In de tijd trad een verbetering op. Bij ontslag bevond de protrombinetijd zich binnen de grenzen van het streefgebied bij 27% van de patiënten. Het percentage van de tijd binnen deze grenzen bedroeg 37 tijdens de eerste maand na ontslag, 45 tijdens de eerste 3 maanden en 58 tijdens de periode van 3-12 maanden. Het staat overigens niet vast dat een hoger antistollingsniveau resulteert in een grotere reductie van het risico van late transplantaatafsluiting.

Weliswaar is de effectiviteit van zowel cumarinen als ASA bij de secundaire preventie van het hartinfarct aangetoond, echter een vergelijking is op grond van de beschikbare gegevens niet mogelijk. De uitspraak dat de effectiviteit van cumarinen groter is dan die van ASA, alsmede de suggestie betreffende de omvang van dit verschil, achten wij onvoldoende gefundeerd en misleidend.

Ons onderzoek bleef beperkt tot het eerste jaar na de operatie, waarin transplantaatafsluiting frequent optreedt. Vooralsnog is niet aangetoond dat het zinvol is de behandeling gedurende langere tijd voort te zetten. Over het optreden van complicaties na het eerste jaar hopen wij in een later stadium te kunnen rapporteren. Aanbevelingen inzake mogelijke, maar niet-geëvalueerde, combinaties van antitrombotische geneesmiddelen zijn weinig relevant.

Ondanks optimale omstandigheden van het CABADAS-onderzoek kon niet worden aangetoond dat de cumarine-behandeling superieur is bij de preventie van veneuze-transplantaatafsluiting tijdens het eerste jaar na een coronaire bypass-operatie. Bij gelijke geschiktheid gaat onze voorkeur uit naar de behandeling met ASA, die eenvoudiger en goedkoper is. Alleen de gelijktijdige aanwezigheid van een geaccepteerde indicatie voor cumarine-behandeling, zoals een synthetische hartklepprothese, vormt hierop een uitzondering.