20.000 kg aspirine en 45 bladzijden British Medical Journal

Amsterdam, mei 1994,

Collegae Rosendaal en Algra bespraken onlangs een 3-delig Brits overzichtsartikel over de antitrombotische effecten van bloedplaatjesaggregatieremmers (1994;996-1000). Wat betreft de keuze tussen bloedplaatjesaggregatieremmers en orale anticoagulantia (cumarinederivaten) na bypass-chirurgie is er volgens hen na het grote, fraai opgezette en grotendeels in Nederland uitgevoerde CABADAS-onderzoek nog steeds behoefte aan groot en langdurig direct vergelijkend onderzoek tussen beide behandelingen.1 Daarentegen hebben zij wat betreft de behandeling na een hartinfarct, waarover goed direct vergelijkend onderzoek vrijwel ontbreekt, reeds een duidelijk oordeel: anticoagulantia zijn beter dan acetylsalicylzuur.

Juist bij patiënten die een myocardinfarct hebben doorgemaakt, is groot en langdurig direct vergelijkend onderzoek noodzakelijk. Het door de auteurs aangehaalde EPSIM-onderzoek werd voortijdig gestaakt omdat meer patiënten plotseling overleden in de acetylsalicylzuurgroep dan in de anticoagulantia-groep.2 Dit verschil was overigens niet significant en de totale sterfte was 67 (10%) patiënten in de anticoagulantia-groep tegen 72 (11%) patiënten in de acetylsalicylzuurgroep, statistisch niet significant verschillend. De reductie met 20% van het aantal bereikte vasculaire eindpunten door anticoagulantia ten opzichte van acetylsalicylzuur was statistisch niet significant. De kwaliteit van de anticoagulantia-behandeling was verre van adequaat. Bovendien bedroeg de dosering acetylsalicylzuur in dit onderzoek uit de jaren zeventig maar liefst 1500 mg daags, zodat deze directe vergelijking niet geëxtrapoleerd kan worden naar de huidige praktijk.

Een tweede onderzoek,3 dat door de auteurs niet wordt genoemd, liet bij patiënten met een doorgemaakt hartinfarct evenmin een voordeel van één van de twee behandelingen zien. Hier waren de anticoagulantia overigens wel adequaat, maar de acetylsalicylzuurdosering was eveneens 1500 mg daags.

Het lijkt mij onterecht in dit geval veel waarde te hechten aan de indirecte vergelijking anticoagulantia/placebo met acetylsalicylzuur/placebo, of appelen met peren, zo men wil. Immers, de protocollen van de verschillende onderzoeken zijn in hoge mate verschillend wat betreft inclusie- en exclusiecriteria. Alleen in een directe vergelijking in één en hetzelfde protocol zullen de merites van de beide behandelingen goed vergeleken kunnen worden.

De discussie doet sterk denken aan die over het optimale thrombolyticum bij het acute myocardinfarct. Ook daarbij werd steeds geschermd met sterftereductie ten opzichte van placebo in verschillende protocollen met verschillende thrombolytica. In de directe vergelijkende onderzoeken waren er evenwel geen of nauwelijks verschillen aantoonbaar. Een ander recent voorbeeld betreft de vergelijking van de effecten van bloedplaatjesaggregatieremmers en orale anticoagulantia ten opzichte van placebo in de preventie van herseninfarct bij patiënten met atriumfibrilleren. In het voortreffelijke overzichtsartikel van Van Gelder et al. komt duidelijk naar voren dat in de placebo-gecontroleerde onderzoeken anticoagulantia een betere bescherming geven dan acetylsalicylzuur.4 Maar in een zeer onlangs verschenen directe vergelijking in het tot nu toe grootste onderzoek op dit gebied zijn de verschillen echter minimaal en statistisch niet significant.5

Alleen met direct vergelijkend onderzoek zoals in ‘Anticoagulants in the secondary prevention of events in coronary thrombosis’ (ASPECT)-2 en het in Noorwegen binnenkort te starten ‘Warfarin re-infarction study’ (WARIS)-2-onderzoek zal bij hartinfarctpatiënten de waarde van laag gedoseerde acetylsalicylzuur tegen optimaal gedoseerde anticoagulantia geëvalueerd kunnen worden in respectievelijk de Nederlandse en de Noorse situatie, met een goede infrastructuur van de trombosediensten. Pas dan zal de Nederlandse cardioloog te overtuigen zijn van het voordeel van één van beide behandelingstrategieën. Vooralsnog adviseer ik de Nederlandse cardiologen, net als hun Angelsaksische collegae doen, te kiezen voor het patiëntvriendelijke, goedkope en veilige acetylsalicylzuur.

Leiden, juni 1994,

Collega Verheugt gaat in op ons commentaar en wij reageren samen met Briët, die een commentaar schreef over het ASPECT-onderzoek naar cumarinebehandeling na een hartinfarct (1994;1000-2). 12 Met onze bespreking van de keuze tussen acetylsalicylzuur of orale anticoagulantia (cumarinederivaten) bij een aantal indicaties, begaven wij ons op een terrein waar de meningen sterk verdeeld zijn. Wij hebben daarom de gegevens die voorhanden zijn op een rijtje gezet en aangegeven wat men op basis daarvan zou kunnen beslissen.

Voor patiënten die een bypass-operatie hebben ondergaan, stelden wij dat op grond van het CABADAS-onderzoek,34 waarbij geen verschil tussen acetylsalicylzuur en anticoagulantia bleek, men voor acetylsalicylzuur zou kunnen kiezen. Eerder hebben wij overigens reeds aangegeven dat wij deze onderzoeksuitkomst niet als de definitieve maatstaf beschouwen.5 Ook bij een directe vergelijking blijft een wetenschappelijke discussie mogelijk over opzet en uitvoering, zoals het moment van starten met de behandeling en de kwaliteit daarvan. In het commentaar schreven wij dat, aangezien het CABADAS-onderzoek een follow-up-duur van 1 jaar had, er geen gegevens zijn over de effecten op de langere termijn. Daarom is er onzes inziens behoefte aan langduriger onderzoek. Het CABADAS-onderzoek was primair gericht op angiografische eindpunten, zodat er na 1 jaar weinig gegevens waren om duidelijke conclusies te trekken over klinische eindpunten. Hierbij deden wij geen uitspraak of deze gegevens over de langere termijn in directe of andere vergelijkingen verkregen zouden moeten worden. Het betoog van Verheugt over het EPSIM-onderzoek en de ‘German Austrian aspirin trial’ (GAMIS) sluit grotendeels aan bij ons oordeel dat een directe vergelijking ook niet zaligmakend is.

Wat betreft de preventie van beroerten bij patiënten met atriumfibrillatie zouden wij niet willen spreken van minimale verschillen: in het door Verheugt aangehaalde SPAF-onderzoek traden in de cumarinegroep circa een derde minder primaire eindpunten (beroerte, systemische embolie) op dan in de acetylsalicylzuurgroep. In het vanuit Nederland gecoördineerde EAFT-onderzoek bij patiënten die zowel atriumfibrillatie hadden als cerebrale ischemie doormaakten, was de (statistisch significante) reductie zelfs 40% (95%-betrouwbaarheidsinterval: 13-59) voor het primaire, gecombineerd vasculaire eindpunt.67

Het probleem bij directe vergelijkingen van twee werkzame preparaten is dat er zeer veel patiënten nodig zijn in het onderzoek: het contrast is immers kleiner dan bij vergelijkingen met placebo. Deze onderzoekingen vallen daarom vaak niet significant uit, terwijl er wel, en stelselmatig, een relevant verschil wordt waargenomen. Het is een vergissing te menen dat een statistisch niet significant verschil een gelijkwaardigheid tussen twee behandelingen zou aantonen. Bovendien is, wanneer A kleiner is dan C, en B veel kleiner is dan C, B kleiner dan A. De zeer consistente resultaten met acetylsalicylzuur enerzijds, en anticoagulantia anderzijds, zijn niet te verklaren uit verschillen in inclusiecriteria.

Hoe men ook directe en indirecte vergelijkingen wil waarderen, er zal naar gestreefd moeten worden de patiënten nu de beste behandeling te geven, ook na een myocardinfarct. Wanneer voor acetylsalicylzuur stelselmatig een risicoreductie van 20% wordt gevonden, en voor cumarinederivaten een van 35%, terwijl ook de bloedingsrisico's bij beide behandelingen goed bekend zijn, lijkt ons dat de cardioloog voldoende weet om een beleid te kiezen. Wanneer het ASPECT-onderzoek een reductie van 35% van vasculaire gebeurtenissen laat zien, is he onlogisch om te volharden in een voorkeur voor acetylsalicylzuur. De prijs van behandeling met anticoagulantia, inclusief de controles door de trombosedient (ongeveer ƒ 400,- per jaar), mag geen reden zijn patiënten de beste behandeling te onthouden. Het is wellicht ook beter met de patiënt over de merites van beide behandelingen te overleggen en na te vragen hoe deze aankijkt tegen de ‘patiënt-onvriendelijkheid’ van frequente controles door de trombosedienst, dan de oren te laten hangen naar de Noordamerikaanse collegae, die door het ontbreken van een systeem van trombosediensten geen keus hebben.