Samenvatting
Achtergrond
α1-antitrypsine is een antiprotease dat met name in de lever geproduceerd wordt. Het speelt een cruciale rol bij de bescherming van longparenchym tegen de destructieve effecten van proteasen. Mutaties in het α1-antitrypsinegen kunnen een α1-antitrypsinedeficiëntie veroorzaken. Individuen die homozygoot zijn voor het Z-genotype hebben ernstig verlaagde serum α1-antitrypsineconcentraties en ontwikkelen vaak op jonge leeftijd longemfyseem.
Casus
Een 38-jarige vrouw en haar 43-jarige zuster ontwikkelden beide op jonge leeftijd longemfyseem, wat kon worden toegeschreven aan een ernstige ‘α1-antitrypsinedeficiëntie’. De enige behandeling daarvoor is suppletie met α1-antitrypsine, maar deze behandeling wordt in Nederland niet vergoed.
Conclusie
α1-antitrypsinedeficiëntie is een relatief zeldzame oorzaak van longemfyseem en kan worden gezien als een weesfenotype van COPD. Wij pleiten ervoor dat opname van α1-antitrypsinesuppletie in het basiszorgverzekeringspakket wordt heroverwogen op basis van de uitkomsten van een placebogecontroleerde gerandomiseerde studie, waarin een beschermend effect van deze behandeling op emfyseemprogressie met CT-longdensitometrie werd gezien.
Leerdoelen
- Patiënten met een α1-antitrypsinedeficiëntie, een relatief zeldzame genetische afwijking, ontwikkelen vaak op jonge leeftijd longemfyseem.
- In Nederland wordt α1-antitrypsinesuppletie niet vergoed, omdat geen effect op longfunctie-achteruitgang is aangetoond.
- De primaire uitkomstmaat in klinische studies naar het effect van behandelingen voor patiënten met COPD is meestal de afname van het geforceerde expiratoire volume in 1 seconde (FEV1) in een jaar.
- CT-longdensitometrie is beter geschikt om de effecten van α1-antitrypsinesuppletie te kwantificeren dan afname van de FEV1.
- In recent dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werd een beschermend effect van α1-antitrypsinesuppletie waargenomen op de progressie van emfyseem op CT-scans.
- Het is wenselijk dat zorgverzekeraars heroverwegen om α1-antitrypsinesuppletie op te nemen in het basiszorgverzekeringspakket.
artikel
Inleiding
Patiënten met een α1-antitrypsinedeficiëntie ontwikkelen vaak op jonge leeftijd longemfyseem. Wij beschrijven hier de ziektegeschiedenissen van 2 zussen met deze specifieke verschijningsvorm van chronisch obstructief longlijden (COPD), die slechts zelden voorkomt. Het onderliggende pathogenetische mechanisme is duidelijk en de behandeling bestaat uit suppletie met α1-antitrypsine. Deze therapie wordt echter niet vergoed vanuit de basiszorgverzekering. Met dit artikel pleiten wij voor precisiegeneeskunde om de onderliggende biochemische stoornis te corrigeren.
Ziektegeschiedenissen
Patiënt A, een 38-jarige vrouw, werd door de huisarts naar de longarts verwezen voor nadere analyse van progressieve dyspneu. Toen ze 27 was, werd haar geforceerde expiratoire volume in 1 seconde (FEV1) gemeten, vanwege verdenking op astma. De FEV1 was toen nog hoger dan voorspeld. Ze was recent gestopt met roken.
Spirometrisch onderzoek liet nu een matige obstructie zien (tabel). Zowel een hoge-resolutie-computertomografie (HRCT)-scan als röntgenfoto van de thorax toonden overwegend emfysemateuze afwijkingen in de basale longvelden (figuur 1). De concentratie α1-antitrypsine in het serum was verlaagd, waarop wij vaststelden dat zij homozygoot was voor het α1-antitrypsine Z-genotype. Patiënte kreeg leefstijladviezen en inhalatiemedicatie, maar α1-antitrypsinesuppletie was niet mogelijk omdat deze behandeling niet wordt vergoed. In de jaren na dit eerste polikliniekbezoek verergerde de dyspneu van patiënte steeds meer. De FEV1 nam met ongeveer 300 ml per jaar af, wat een exceptioneel snelle daling is. Ze wordt enkele malen per jaar op de polikliniek longziekten gecontroleerd.
Patiënt B, de oudere zus van patiënt A (figuur 2), werd ruim twee jaar later op 43-jarige leeftijd verwezen naar de polikliniek longziekten van hetzelfde ziekenhuis. Zij had eveneens dyspneu en een verminderde inspanningstolerantie. Ze was recent gestopt met roken. Bij spirometrisch onderzoek werd een matige obstructie gevonden (zie tabel). Een HRCT-scan toonde vooral in de apicale longvelden emfyseem (figuur 3). Ook zij bleek homozygoot voor het Z-allel van het α1-antitrypsinegen. Wij maakten vervolgafspraken om haar toestand te controleren.
Beschouwing
De antiprotease α1-antitrypsine speelt een cruciale rol bij de bescherming van longparenchym tegen de destructieve effecten van het enzym neutrofielelastase. Mutaties in het α1-antitrypsinegen kunnen een α1-antitrypsinedeficiëntie veroorzaken. Dergelijke verstoringen van de protease-antiprotease-balans kunnen leiden tot versnelde longweefseldestructie. Personen die homozygoot zijn voor het zogenoemde Z-genotype hebben verlaagde serum-α1-antitrypsineconcentraties.1 Individuen met dit ZZ-genotype kunnen longemfyseem ontwikkelen, maar dat gebeurt lang niet bij iedereen. Rokers met het ZZ-genotype krijgen vaak symptomen van emfyseem op 35 à 40-jarige leeftijd; niet-rokers tussen hun 50e en 60e levensjaar.
Om bij individuele patiënten tot precisiegeneeskunde te komen is het noodzakelijk om te bepalen van welke verschijningsvorm (fenotype) van COPD sprake is. Precisiegeneeskunde richt zich namelijk op het pathogenetische mechanisme dat bij die specifieke persoon verantwoordelijk is voor de ziekte; een gerichte interventie kan de ziekteprogressie dan remmen.2 Een deficiëntie van α1-antitrypsine komt slechts voor 1-2% van de COPD-patiënten en kan dus worden beschouwd als een weesfenotype van COPD.1 In Nederland hebben naar schatting 5.000-10.000 personen deze deficiëntie, maar bij slechts ongeveer 700 daarvan is de diagnose ook daadwerkelijk gesteld (bron:www.alpha-1.nl).
Uitkomstmaat
De enige behandeling die zich richt op de onderliggende pathobiologie van α1-antitrypsinedeficiëntie is α1-antitrypsinesuppletie.1 Deze behandeling wordt in Nederland niet vergoed, omdat geen placebogecontroleerde gerandomiseerde studie een significant effect van deze behandeling aantoonde op de achteruitgang van de longfunctie.1 Er kunnen echter vraagtekens worden gezet bij de keuze van de gebruikte longfunctieparameters om de effecten van α1-antitrypsinesuppletie te beoordelen.1
Traditioneel wordt de afname van de FEV1 gebruikt als primaire uitkomstmaat in klinische studies om het effect van een behandeling op de ziekteprogressie bij COPD te bepalen. De FEV1-afnamesnelheid lijkt echter bij patiënten met α1-antitrypsinedeficiëntie minder bruikbaar te zijn.1 In een observationele studie daalde de FEV1 gemiddeld het snelst bij de COPD-patiënten met de lichtste vorm van α1-antitrypsinedeficiëntie (GOLD-klasse A), terwijl de mortaliteit meer dan 13 keer hoger was bij de zwaarste categorie (GOLD-klasse D).3
CT-longdensitometrie is een betere voorspeller van mortaliteit bij α1-antitrypsinedeficiëntie dan de FEV1.4Patiënten met α1-antitrypsinedeficiëntie ontwikkelen vooral longemfyseem en de relatie tussen de FEV1 en emfyseem is zwak.1 De hoogte van de FEV1 wordt bepaald door verscheidene pathogenetische mechanismen. De CT-scan meet rechtstreeks longweefseldichtheid en is daarmee een veel directere en specifiekere maat van emfyseem. Verandering in CT-longdensitometrie wordt tegenwoordig gezien als de geschiktste primaire uitkomstmaat in α1-antitrypsinesuppletiestudies.5
RAPID-studie
In een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek, de RAPID-trial, werd na 24 maanden een beschermend effect van α1-antitrypsinesuppletie waargenomen op de progressie van het emfyseem. Deze was bepaald met CT-scans op het niveau van totale longcapaciteit (TLC; na maximale inademing). Op het niveau van functionele residuale capaciteit (FRC; tijdens rustademhaling) kon het beschermend effect niet worden aangetoond.6 Het verschil in emfyseemprogressie op FRC-niveau was waarschijnlijk niet significant, doordat de meetfout van CT-longdensitometrie veel hoger is bij een laag longvolume (FRC) dan bij een hoog longvolume (TLC).6,7 In de ‘open-label’; verlengingsperiode van de RAPID-studie werd een verdere vertraging van de emfyseemprogressie waargenomen bij patiënten die de suppletietherapie hadden ontvangen. Bij patiënten uit de placebogroep vonden de onderzoekers een vergelijkbaar remmend effect van suppletietherapie op de snelheid van longweefselverval.6 Verder waren de bereikte serumspiegels van α1-antitrypsine na suppletietherapie omgekeerd evenredig met de snelheid van het longweefselverval.6 Een significant effect van suppletie op longfunctie-achteruitgang, kwaliteit van leven en mortaliteit werd echter niet gezien in de RAPID-studie.6
Criteria voor suppletie
Ondanks de kritische kanttekeningen die bij de studie geplaatst dienen te worden, zijn wij van mening dat op basis van de RAPID-trial suppletietherapie geïndiceerd is bij bepaalde deficiënte patiënten, als zij gestopt zijn met roken en als rekening wordt gehouden met factoren als leeftijd. Wij adviseren, conform een internationale richtlijn, met suppletie te starten bij deficiënte patiënten met longemfyseem en een FEV1 kleiner dan 65% van voorspeld.8 Ook bij een hoge snelheid van emfyseemprogressie, gedefinieerd als een snelle afname van CT-longdensitometrie en longfunctieparameters, maar met een FEV1 die nog groter is dan 65% van voorspeld, zou suppletietherapie overwogen kunnen worden.8 Bij onverminderd hoge snelheid van emfyseemprogressie onder suppletietherapie zou de behandeling moeten worden gestaakt. Exacte stopcriteria moeten nog worden gedefinieerd.
Biomarker
Wat goed van pas zou komen is een biomarker die longweefselverval reflecteert, voordat uitgebreide en permanente schade is opgetreden. Misschien dat in de toekomst de bloed-biomarker desmosine als zodanig gebruikt kan worden. Desmosine is een aminozuur dat alleen voorkomt in elastine. In de RAPID-trial leidde suppletietherapie tot een significante daling van de desmosine-concentratie.9 Ook was er een verband tussen de desmosine-concentratie en de emfyseemprogressie op de CT-scan.9 In een andere studie werd daarentegen geen relatie gevonden tussen desmosine enerzijds en de ernst of progressie van het emfyseem anderzijds. In deze studie participeerden echter met name COPD-patiënten zonder α1-antitrypsinedeficiëntie.10
Mogelijk is er in de toekomst een rol voor desmosine om α1-antitrypsinedeficiënte patiënten te monitoren. Daarbij zou een verhoogde concentratie het moment kunnen aangeven om te beginnen met suppletietherapie; inadequate suppressie van de desmosine-concentratie is een aanleiding om daar weer mee te stoppen. Aanvullende validatiestudies zijn echter noodzakelijk voordat deze behandelstrategie op geleide van de desmosine-concentratie in de klinische praktijk kan worden toegepast.
De European Medicines Agency heeft op basis van de RAPID-trial positief geoordeeld over α1-antitrypsinesuppletie. Het Zorginstituut Nederland heeft tot op heden geen positief advies afgegeven. De jaarlijkse kosten van deze behandeling bedragen ongeveer €60.000 per patiënt exclusief de kosten van toediening.
Conclusie
Personen met α1-antitrypsinedeficiëntie ontwikkelen vaak op jonge leeftijd longemfyseem. Wij pleiten ervoor dat opname van suppletietherapie in het basiszorgverzekeringspakket wordt heroverwogen.
Literatuur
Crystal RG. Augmentation treatment for α1 antitrypsin deficiency. Lancet. 2015;386:318-20. doi:10.1016/S0140-6736(15)60036-8 Medline
Jameson JL, Longo DL. Precision medicine—personalized, problematic, and promising. N Engl J Med. 2015;372:2229-34. doi:10.1056/NEJMsb1503104 Medline
Pillai AP, Turner AM, Stockley RA. Relationship of the 2011 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease strategy to clinically relevant outcomes in individuals with α1-antitrypsin deficiency. Ann Am Thorac Soc. 2014;11:859-64. doi:10.1513/AnnalsATS.201311-380OC Medline
Dawkins PA, Dowson LJ, Guest PJ, Stockley RA. Predictors of mortality in alpha1-antitrypsin deficiency. Thorax. 2003;58:1020-6. doi:10.1136/thorax.58.12.1020 Medline
Stockley RA, Miravitlles M, Vogelmeier C; Alpha One International Registry (A.I.R.). Augmentation therapy for alpha-1 antitrypsin deficiency: towards a personalised approach. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:149. doi:10.1186/1750-1172-8-149 Medline
Chapman KR, Burdon JG, Piitulainen E, et al; RAPID Trial Study Group. Intravenous augmentation treatment and lung density in severe α1 antitrypsin deficiency (RAPID): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015;386:360-8. doi:10.1016/S0140-6736(15)60860-1 Medline
Parr DG, Dirksen A, Piitulainen E, Deng C, Wencker M, Stockley RA. Exploring the optimum approach to the use of CT densitometry in a randomised placebo-controlled study of augmentation therapy in alpha 1-antitrypsin deficiency. Respir Res. 2009;10:75. doi:10.1186/1465-9921-10-75 Medline
Sandhaus RA, Turino G, Brantly ML, et al. The Diagnosis and Management of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency in the Adult. Chronic Obstr Pulm Dis. 2016;3:668-82. doi:10.15326/jcopdf.3.3.2015.0182.
Ma S, Turino GM, Lin YY, et al. Effect of a1-pi augmentation therapy on biomarkers of elastin degradation: analysis of samples from the rapid trial. Am J Respir Crit Care Med. 2015;191:A3638.
Rabinovich RA, Miller BE, Wrobel K, et al; Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) Investigators. Circulating desmosine levels do not predict emphysema progression but are associated with cardiovascular risk and mortality in COPD. Eur Respir J. 2016;47:1365-73. doi:10.1183/13993003.0824-2015 Medline
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Vergoeding dure geneesmiddelen
Reactie op de oproep van de zorgverzekeraars
Met interesse hebben we het artikel van Piscaer et al. gelezen waarin een oproep wordt gedaan aan de zorgverzekeraar om de vergoeding van alfa-1-antitrypsine (A1AT) ofwel alfa1-proteïnaseremmer te heroverwegen en dit middel op te nemen in het basispakket.
In 2007 heeft het Zorginstituut Nederland (ZINL), het toenmalige CVZ, een negatief advies uitgebracht over de opname van A1AT (Prolastin®) in het basispakket. Er was namelijk geen sprake was van een duidelijke therapeutische meerwaarde.
Met de komst van de A1AT van CSL Behring (Respreeza®) is de discussie rondom de effectiviteit en vergoeding van dit middel opnieuw opgelaaid. Respreeza is geregistreerd als onderhoudsbehandeling, voor het vertragen van de progressie van emfyseem bij volwassenen met gedocumenteerde ernstige alfa1-proteïnaseremmerdeficiëntie (bv. genotypes PiZZ, PiZ(nul), Pi(nul,nul), PiSZ).
Bij de beoordeling van het dossier van Respreeza heeft het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen aanvankelijk een negatief advies uitgebracht: ‘Respreeza blijkt hetzelfde te doen als het vergelijkbare geneesmiddel Prolastin; de relatieve bescherming tegen verval van longdichtheid ten gevolge van longemfyseem die op basis van CT scans wordt gemeten is vergelijkbaar voor Respreeza en Prolastin. Het is echter niet bekend welke mate van behoud van longdichtheid als klinisch relevant kan worden beschouwd, en er wordt op klinisch significante parameters geen verbetering gezien.’
In verband met het negatieve advies van ZINL zou een beoordeling van de add-on voor de hele populatie negatief uitvallen. Het nul genotype gaat echter gepaard met ernstige A1AT-deficiëntie en op grond daarvan verwacht het expertisecentrum LUMC dat deze patiënten het meeste baat hebben bij de behandeling. Om de behandeling vanuit het basispakket voor deze subgroepen uitsluitend mogelijk te maken in het expertisecentrum LUMC, hebben zorgverzekeraar CZ en het LUMC gekozen voor een nieuwe aanpak in de vorm van een off-label add-on aanvraag bij NZa. Dit geschiedde na afzonderlijk overleg met ZINL, de werkgroep duidingen van Zorgverzekeraar Nederland (ZN), het bestuur van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT) en de patiëntenvereniging Longfonds. De indicatie betreft een gedocumenteerde ernstige alfa-1-antitrypsine deficiëntie met een genotype PiZ(nul) of Pi(nul,nul), met een A1AT plasmaspiegel lager dan 11 µM en progressieve longziekte.
Wij hebben hierboven uiteengezet dat zorgverzekeraars en het expertisecentrum nauw betrokken zijn bij het proces van een doelmatige opname van A1AT in het basispakket, met het resultaat dat er voor twee subgroepen aanspraak bestaat vanuit de basisverzekering. Een heroverweging lijkt ons daarom nu niet opportuun.
Innovatie & Advies, CZ
Dr. Sahar Barjesteh van Waalwijk van Doorn-Khosrovani, adviserend apotheker
Drs. Anke Pisters-van Roy, arts M&G, medisch adviseur
Alfa-1 antitrypsine, gelijke behandeling nodig (auteurs)
Hartelijk dank voor uw reactie op onze casuïstiek ‘Twee zussen met longemfyseem’. We zijn verheugd te zien dat de discussie omtrent alfa-1 antitrypsine (AAT) suppletietherapie in Nederland weer op gang komt. We merken dat de ontwikkelingen op het gebied van AAT suppletietherapie zowel in Nederland als de rest van de wereld snel gaan. Vrijwel tegelijkertijd met het verschijnen van onze casuïstiek in de papieren editie van het NTvG werd Respreeza (AAT suppletietherapie van de firma CSL Behring) in Nederland geregistreerd voor AAT patiënten met een Pi*Z/nul of Pi*nul/nul genotype. Tevens verschenen recentelijk in The Lancet Respiratory Medicine zeer interessante resultaten afkomstig uit de extensiestudie van de RAPID trial. Een begeleidend editorial was getiteld “Compelling evidence for the efficacy of α1-antitrypsin augmentation treatment for α1-antitrypsin deficiency”. In uw reactie merkt u terecht op dat patiënten met het Pi*nul/nul en Pi*Z/nul genotype een ernstige AAT deficiëntie hebben. Echter, patiënten met Pi*Z/Z hebben eveneens een ernstig AAT tekort. Het klopt ook dat AAT patiënten met het Pi*nul/nul genotype een lagere serum AAT concentratie hebben dan degenen met Pi*Z/Z, maar hier staat tegenover dat de AAT die door Pi*Z/Z patiënten geproduceerd wordt verminderd functioneel is. Daarnaast hadden patiënten met het Pi*nul/nul genotype in een kleine studie gemiddeld een slechtere longfunctie dan AAT patiënten met het Pi*Z/Z genotype. Deze studie was naar onze mening echter te beperkt (12 patiënten met een Pi*nul/nul genotype) om definitieve conclusies aan te verbinden. We vinden het een interessante hypothese dat patiënten met het Pi*Z/nul of Pi*nul/nul genotype meer baat zouden hebben van AAT suppletietherapie dan Pi*Z/Z patiënten. Naar onze mening zou deze theorie echter allereerst getoetst dienen te worden alvorens hier vergoedingsbeleid op te baseren. Het meeste beschikbare wetenschappelijk bewijs voor de werkzaamheid van AAT suppletietherapie is afkomstig van Pi*Z/Z AAT patiënten en niet van hen met Pi*nul allel(en). Zo had 93% van de deelnemers aan de RAPID trial het Pi*Z/Z genotype. In december 2016 verscheen het artikel “Long-term efficacy and safety of α1 proteinase inhibitor treatment for emphysema caused by severe α1 antitrypsin deficiency: an open-label extension trial (RAPID-OLE)” in The Lancet Respiratory Medicine. In dit artikel worden de resultaten beschreven van de open-label extensiestudie van de RAPID-trial. 140 patiënten uit de RAPID-RCT werden geïncludeerd in deze extensiestudie, die een persisterend gunstig effect van alfa-1 antitrypsine suppletietherapie liet zien gedurende 4 jaar behandeling. Zoals verwacht herstelden emfysemateuze longgebieden niet meer en benadrukken de auteurs naar onze mening terecht het belang van vroege interventie met AAT suppletietherapie. Op basis van bovenstaande redenatie kunnen wij ons niet vinden in de huidige ongelijke behandeling in Nederland van Pi*Z/nul en Pi*nul/nul AAT patiënten enerzijds en Pi*Z/Z AAT patiënten anderzijds.