Samenvatting
Bij een 67-jarige man, bekend wegens longemfyseem, werd levercirrose vastgesteld. Aanvullende diagnostiek liet zien dat er een α1-antitrypsinedeficiëntie bestond ten gevolge van een PiZZ-mutatie. Als complicatie van de cirrose was een hepatocellulair carcinoom ontstaan. De patiënt overleed aan de gevolgen van mesenteriale trombose. De proteaseremmer α1-antitrypsine controleert de weefselbeschadigende effecten van proteasen die worden geproduceerd door granulocyten. Bij α1-antitrypsinedeficiëntie ontstaat progressieve beschadiging van longweefsel, leidend tot emfyseem. Stapeling van afwijkend α1-antitrypsine in hepatocyten kan leiden tot cirrose, met een verhoogde kans op carcinoom. Oorzaak van de deficiëntie is een mutatie in het Pi-gen op chromosoom 14. Hoewel de behandelingsmogelijkheden van α1-antitrypsinedeficiëntie (nog) beperkt zijn, heeft het stellen van de diagnose belangrijke implicaties voor de prognose en het te volgen beleid ten aanzien van preventie van complicaties, zowel voor de patiënt als voor eerstegraads verwanten (kinderen, broers en zussen).
artikel
Inleiding
Het ?1-antitrypsine is de meest voorkomende plasmaproteaseremmer in het lichaam. De gevolgen van een tekort aan dit antiprotease manifesteren zich primair in de longen en bij bepaalde mutaties in een later stadium als cirrose van de lever. Hoewel binnen de populatie patiënten met chronisch obstructief longlijden ?1-antitrypsinedeficiëntie zeldzaam is, is het belangrijk de diagnose te overwegen. Het stellen van de diagnose heeft consequenties voor de prognose, in de toekomst mogelijk voor de behandeling, en voor de familie van de patiënt. Wij beschrijven een casus waarin het ziektebeeld in volle omvang wordt gedemonstreerd.
ziektegeschiedenis
Patiënt A, een 67-jarige oud-militair, sinds 6 jaar bekend wegens ernstig longemfyseem, werd in het ziekenhuis opgenomen met een pneumokokkenpneumonie en dreigende respiratoire insufficiëntie. Behandeling werd gestart met amoxicilline-clavulaanzuur, dat later werd vervangen door penicilline; verder werden algemeen ondersteunende middelen gegeven (onder andere corticosteroïden en vasoactieve stoffen). Het beloop was moeizaam met onder meer kortdurende beademing, maar uiteindelijk volgde een geleidelijk herstel.
Bij opname was er al trombocytopenie (54 × 109/l) en tijdens opname ontwikkelden zich ascites en perifere oedemen bij ernstige hypalbuminemie (16,7 g/l). De transaminaseactiviteit was licht verhoogd: aspartaataminotransferase (ASAT) maximaal 96 U/l en alanineaminotransferase (ALAT) maximaal 87 U/l. De protrombinetijd was verlengd tot 14,3 s en de antitrombine-III-concentratie verlaagd tot 35, passend bij een verminderde leversynthesefunctie. Echografie van het abdomen toonde behalve veel ascites een kleine homogene lever met een vergrote milt, suggestief voor cirrose met portale hypertensie. De V. portae hepatis was open. Onderzoek naar de oorzaak van de cirrose werd ingezet. Na een langdurige periode van alcoholabusus gebruikte patiënt thans 3 eenheden alcohol per dag. In de periode voor diagnose van zijn emfyseem had hij circa 60 pakjaren gerookt. Serologisch waren er geen aanwijzingen voor een actieve of doorgemaakte virale hepatitis B of C, autoantilichamen waren niet aantoonbaar. De ijzerverzadiging was verhoogd (82; ferritine 628 ?g/l) en de ?1-globulinefractie in het eiwitspectrum was verlaagd. De ?1-antitrypsineconcentratie was 0,16 g/l, hetgeen sterk verlaagd is (referentiewaarden: 0,9-2,0). Aanvullend DNA-onderzoek toonde een PiZZ-mutatie. De diagnose ‘(klinisch relevante) ?1-antitrypsinedeficiëntie’ werd gesteld, met overmatig alcoholgebruik als mogelijke additionele factor voor het leverlijden.
Een maand na ontslag werd de patiënt opnieuw in het ziekenhuis opgenomen wegens een diepveneuze trombose in het been. Hiervoor werd hij behandeld met subcutane toediening van laagmoleculair heparine en orale toediening van anticoagulantia. Bij aanvullend laboratoriumonderzoek werd een verhoogde ?1-foetoproteïneconcentratie van 137 ?g/l gevonden en een arteriële ammoniakconcentratie van 95 ?mol/l zonder klinische aanwijzingen voor encefalopathie. Behandeling werd gestart met lactulose en eiwitbeperking. Vanwege de verhoogde ?1-foetoproteïnewaarde werd echografie van de buik herhaald, waarbij deze keer een 4 cm grote focale afwijking in de rechter leverkwab werd gezien. Differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan een hepatocellulair carcinoom dan wel een hemangioom. Er werd van leverbiopsie afgezien vanwege het ontbreken van therapeutische consequenties. In de 3 maanden hierna werd hij nog eenmaal opgenomen wegens een hepatische encefalopathie bij dieetfouten. Uiteindelijk, 6 maanden na initiële presentatie, werd hij opgenomen met ernstige buikpijnklachten. De ?1-foetoproteïneconcentratie was inmiddels gestegen tot 139.200 ?g/l. Na enkele dagen overleed hij onder het beeld van mesenteriale trombose met paralytische ileus en shockverschijnselen.
Obductie werd verricht. De lever toonde macro- en micronodulaire cirrose. De afwijking in de rechter leverkwab berustte op een hepatocellulair carcinoom (figuur 1). In de hepatocyten was uitgebreide stapeling aanwezig van ‘periodic-acid’-Schiff(PAS)-aankleurend, amylaseresistent, eosinofiel granulair en globulair materiaal, dat ook aankleurde met een antiserum tegen ?1-antitrypsine (figuur 2). Er werd, semi-kwantitatief, geen abnormale ijzerstapeling in de lever aangetoond. Tevens was er diffuus panacinair en bulleus longemfyseem met multipele metastasen van het hepatocellulair carcinoom in beide longen. De snelle achteruitgang in het terminale stadium werd verklaard door een uitgebreide trombose van de V. mesenterica superior, V. portae hepatis en V. lienalis met ischemie en necrose van het jejunum.
beschouwing
De proteaseremmer ?1-antitrypsine controleert de weefselbeschadigende effecten van door granulocyten geproduceerde proteasen zoals het elastase in de long. De synthese van ?1-antitrypsine vindt voornamelijk plaats in de lever, maar ook in kleinere hoeveelheden in bronchoalveolaire macrofagen, monocyten en epitheelcellen. Het is een acutefase-eiwit met een halfwaardetijd van 3 tot 5 dagen.
De productie van ?1-antitrypsine wordt gelijkelijk gestuurd door beide op chromosoom 14 gelegen allelen (autosomale co-dominantie). Het normale allel is PiM (protease-inhibitor M) en de meest voorkomende varianten zijn PiZ en PiS. In Noordwest-Europa en Scandinavië is de PiZ-mutatie de meest voorkomende mutatie, terwijl op het Iberisch schiereiland dit de PiS-mutatie is. In totaal zijn er inmiddels meer dan 90 verschillende genetische varianten beschreven. Heterozygotie voor een variant Pi-allel komt voor bij circa 5 van de blanke bevolking (bijvoorbeeld PiMZ).1 Het hierbij aanwezige normale PiM-allel is echter in staat om voldoende ?1-antitrypsine te produceren, 50-60 van normaal. De belangrijkste genotypen die gepaard gaan met ernstige klinische manifestaties zijn PiZZ-, PiSZ- en Pi-nul-varianten. Homozygote ?1-antitrypsinedeficiëntie komt voor bij circa 0,8‰ van de bevolking in Nederland en Noord-Europa.2 De serumspiegel van ?1-antitrypsine is hierbij 15-20 ten opzichte van normaal maar tijdens acutefasereacties kan deze stijgen tot 40. Bij een ?1-antitrypsineconcentratie boven de 40 van normaal is een klinisch relevante ?1-antitrypsinedeficiëntie vrijwel uitgesloten. Bij lagere waarden dient Pi-genotypering plaats te vinden om zekerheid te verkrijgen.
De belangrijkste klinische verschijnselen van ?1-antitrypsinedeficiëntie zijn longemfyseem en, minder frequent, levercirrose. In de longen wordt het elastase onvoldoende geïnactiveerd door ?1-antitrypsine, wat een progressieve beschadiging van de alveolaire wanden tot gevolg heeft en uiteindelijk resulteert in een panacinair emfyseem. Roken heeft een desastreuze invloed op de longen bij patiënten met een ?1-antitrypsinedeficiëntie. Nicotine vermindert de proteolytische activiteit van ?1-antitrypsine en verhoogt de afgifte van elastase door granulocyten en bronchoalveolaire macrofagen. De longproblemen manifesteren zich bij rokers met een ?1-antitrypsinedeficiëntie meestal voor het veertigste jaar en circa de helft overlijdt voor het vijftigste jaar aan longemfyseem.3 4 Bij niet-rokers beginnen de kortademigheidklachten vaak pas na het vijftigste jaar en klinisch manifest emfyseem wordt meestal pas boven de 60 jaar gevonden. Waarom een kleine groep nooit pulmonale klachten krijgt, is niet duidelijk. Wellicht dat andere proteaseremmers bij deze groep in staat zijn te compenseren voor het tekort aan ?1-antitrypsine, of dat er een verschil bestaat in de blootstelling aan pulmonale noxen vanuit de omgeving.
De pathogenese van de leverproblemen bij ?1-antitrypsinedeficiëntie is van een geheel andere aard. Niet het tekort aan proteaseremmer, maar stapeling van aberrant ?1-antitrypsine in de hepatocyt veroorzaakt de problemen. Het gendefect bij onder andere de PiZ-variant resulteert weliswaar in de productie van normale hoeveelheden ?1-antitrypsine in de hepatocyten, maar de veranderde aminozuursamenstelling leidt tot een veranderde driedimensionale structuur waardoor het eiwit niet op de normale manier door de cel kan worden uitgescheiden. Het defecte ?1-antitrypsine stapelt zich in het endoplasmatisch reticulum van de hepatocyt. Dit is lichtmicroscopisch waarneembaar door stapeling van PAS-aankleurend amylaseresistentiepositieve inclusielichaampjes in met name de periportale hepatocyten, die worden omgeven door een laaggradig lymfocytair ontstekingsinfiltraat. Uiteindelijk resulteert dit in een macronodulaire cirrose met een verhoogd risico op het ontstaan van een hepatocellulair carcinoom of cholangiocarcinoom (oddsratio: 7,8 voor cirrose en 20 voor hepatocellulair carcinoom, beide ten opzichte van normale populatie).5 Het risico van maligniteit lijkt echter niet hoger dan bij cirrose op basis van andere oorzaken.6 De Pi-varianten die gepaard gaan met een sterk verminderde aanmaak en/of intracellulaire afbraak van ?1-antitrypsine, zoals PiS en Pi-nul, gaan niet gepaard met cirrose.
Bij pasgeborenen met een ?1-antitrypsinedeficiëntie treedt in 10-20 van de gevallen neonatale hepatitis op met tekenen van cholestase.7 Biochemisch zijn echter leverenzymstijgingen aantoonbaar bij een veel grotere groep (70). Na een periode van weken tot maanden treedt verbetering op en klinische verschijnselen van lever- of longziekte zijn zeldzaam voor het twintigste levensjaar.
Het risico van dragerschap van een afwijkend Pi-allel is onduidelijk. Met betrekking tot longfunctie lijkt het PiMZ genotype bij niet-rokers geen invloed te hebben. Bij rokers met dit genotype wordt wel een versnelde achteruitgang in longfunctie gevonden (spirometrisch bepaald), maar dit lijkt niet gepaard te gaan met een aanwijsbaar hogere incidentie van emfyseem.8 Er zijn onvoldoende aanwijzingen dat heterozygotie voor ?1-antitrypsinedeficiëntie alleen tot leverziekte kan leiden. De combinatie van PiZ-dragerschap en leveraandoeningen door een geheel andere oorzaak (alcohol, viraal) lijkt wel samen te hangen met een versnelde progressie tot leverfalen.9 Ook kan bij heterozygoten de karakteristieke stapeling van ?1-antitrypsine in de hepatocyten worden waargenomen, echter in mindere mate en zonder cirrose.
Behandelingsopties voor patiënten met een ?1-antitrypsinedeficiëntie zijn op dit moment nog beperkt. De enige preventieve maatregel die onomstreden zinvol is, is een absoluut rookverbod. De prognose wordt immers bij het overgrote deel van de patiënten bepaald door de pulmonale manifestaties van de ziekte. Inmiddels is ook gezuiverd humaan ?1-antitrypsine verkrijgbaar voor de behandeling van ?1-antitrypsinedeficiëntie. De discussie over de zin van deze behandeling is gaande.10 Gerandomiseerde onderzoeken ontbreken echter nog en in de beschikbare vergelijkende cohortonderzoeken wordt in het bijzonder gekeken naar achteruitgang van longfunctie als uitkomstmaat. Suppletie van ?1-antitrypsine is uiteraard niet zinvol voor de behandeling van cirrose. Op theoretische gronden bestaat zelfs de kans op een toename van de leverziekte. Het ?1-antitrypsineproteasecomplex stimuleert de productie van de ineffectieve ?1-antitrypsinevariant in de hepatocyt via een positief terugkoppelingsmechanisme. In Nederland is ?1-antitrypsine alleen met een artsenverklaring verkrijgbaar. Wellicht dat in de nabije toekomst gentherapie een reële optie blijkt, waarbij het essentieel is tegelijkertijd de synthese van abnormaal eiwit te remmen en de aanmaak van normaal enzym te bevorderen.11 De enige behandelingsoptie voor gedecompenseerde levercirrose ten gevolge van ?1-antitrypsinedeficiëntie op dit moment is levertransplantatie, indien de pulmonale conditie dit toestaat. Met herstel van de leverfunctie herstelt ook de ?1-antitrypsinesynthese aangezien de donorlever het normale (PiMM-)fenotype van de donor behoudt.
De door ons beschreven patiënt is uitzonderlijk gezien de relatief hoge leeftijd waarop bij hem - een zware roker - longemfyseem gediagnosticeerd werd. De eveneens gevonden verhoogde ijzerverzadiging kan passen bij hemochromatose, maar wordt ook vaak als aspecifiek secundair fenomeen gezien bij chronische leverziekten van andere origine. Bij obductie kon hemochromatose worden uitgesloten.
Naar aanleiding van de identificatie van het PiZZ-genotype bij onze patiënt werden meerdere familieleden gescreend. Zijn vier kinderen bleken, zoals viel te verwachten, allen heterozygoot voor het PiZ-gen. Vooralsnog waren hier geen specifieke consequenties aan te verbinden. Er werden geen homozygote familieleden ontdekt. De consequenties van het vroegtijdig diagnosticeren van een ?1-antitrypsinedeficiëntie zijn met name dat blootstelling aan sigarettenrook (ook passief meeroken) absoluut vermeden moet worden. Ook kan door regelmatige controle van de longfunctie vroegtijdig behandeling gestart worden met bronchodilatatoren en inhalatiecorticosteroïden, hoewel een gunstig effect hiervan op het beloop nooit is bewezen. Gezien het risico van levercirrose en hepatocellulair carcinoom bij bepaalde Pi-varianten is het aan te bevelen deze subgroep van patiënten onder controle te houden teneinde de eventuele ontwikkeling van leverproblemen, al dan niet onder invloed van additionele factoren (alcohol, chronische virale hepatitis), vroegtijdig te onderkennen en eventueel te behandelen.
Literatuur
Eriksson S, Carlson J. Alpha-1-antitrypsin deficiency andrelated disorders. In: McIntyre N, Benhamou JP, Bircher J, Rizzetto M, RodesJ, editors. Oxford textbook of clinical hepatology. Oxford: Oxford UniversityPress; 1991. p. 958-66.
Dijkman JH, Penders TJ, Kramps JA, Sonderkamp HJA, BroekWGM van den, Haar BGA ter. Epidemiology of alpha 1-antitrypsin deficiency inthe Netherlands. Hum Genet 1980;53:409-13.
Krowka MJ. Recent pulmonary observations in alpha1-antitrypsin deficiency, primary biliary cirrhosis, chronic hepatitis C, andother hepatic problems. Clin Chest Med 1996;17:67-82.
Buist AS. Alpha 1-antitrypsin deficiency - diagnosis,treatment, and control: identification of patients. Lung 1990;168Suppl:543-51.
Eriksson S, Carlson J, Velez R. Risk of cirrhosis andprimary liver cancer in alpha 1-antitrypsin deficiency. N Engl J Med1986;314:736-9.
Propst T, Propst A, Dietze O, Judmaier G, Braunsteiner H,Vogel W. Prevalence of hepatocellular carcinoma in alpha-1-antitrypsindeficiency. J Hepatol 1994;21:1006-11.
Sveger T, Eriksson S. The liver in adolescents with alpha1-antitrypsin deficiency. Hepatology 1995;22:514-7.
Larsson C, Eriksson S, Dirksen H. Smoking and intermediatealpha 1-antitrypsin deficiency and lung function in middle-aged men. Br Med J1977;ii:922-5.
Eriksson S. Alpha 1-antitrypsin deficiency. J Hepatol1999;30 Suppl 1:34-9.
Stoller JK. Augmentation therapy for severe alpha1-antitrypsin deficiency: is the jury still out on a trial? Thorax1998;53:1007-9.
Ghosh SS, Takahashi M, Thummala NR, Parashar B,Chowdhurry NR, Chowdhurry JR. Liver-directed gene therapy: promises, problemsand prospects at the turn of the century. J Hepatol 2000;32Suppl:238-52.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Reacties