Amoxicilline en paracetamol doseren bij kinderen

Een 5-jarig meisje krijgt van haar huisarts een kuur amoxicillinedrank (50 mg/ml, 3 dd 5 ml gedurende 7 dagen) in verband met een dubbelzijdige middenoorontsteking. Ook krijgt de moeder het advies om 4 maal daags 300 mg paracetamol in de vorm van drank te geven. In de apotheek blijkt dat de apothekersassistente de huisarts moet bellen omdat de antibioticakuur te laag gedoseerd is voor een kind met een gewicht van 20 kg. Verder krijgt moeder het advies om 4 maal daags 180 mg paracetamol te geven. Thuisgekomen leest moeder op de verpakking van de paracetamoldrank, gekocht bij de drogist, dat ze haar dochtertje ook tot 6 maal daags 180 mg mag geven. Enigszins verward belt ze de inmiddels geopende huisartsenpost voor nader advies.

Amoxicilline en paracetamol behoren in Nederland tot de meest gebruikte geneesmiddelen bij kinderen onder de 18 jaar.1,2 In 2014 werden er alleen al voor kinderen meer dan 350.000 amoxicillinerecepten afgeleverd.3 In de wetenschappelijke literatuur gaat veel aandacht uit naar de juiste indicatie voor het gebruik van paracetamol bij kinderen en het onderbouwd en zo weinig mogelijk voorschrijven van antibiotica. Opvallend genoeg is er veel minder aandacht voor correcte en eenduidige doseringsadviezen wanneer we wél besluiten om deze middelen voor te schrijven of te adviseren.

Het Kinderformularium is als officiële richtlijn voor het doseren van medicijnen bij kinderen erkend door de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers en de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie.4 Het formularium beoogt meer eenheid te krijgen in doseringsadviezen, maar mede door het gebrekkige bewijs voor de optimale dosering zijn de doseringsadviezen van amoxicilline en paracetamol ook in het Kinderformularium vaak complex. Het NHG heeft daarnaast haar eigen standaarden, waarin weer andere tabellen zijn opgenomen om deze middelen te doseren.

Daarmee is er letterlijk te veel ruimte voor interpretatie. Dat is lastig voor voorschrijvers, omdat de adviezen niet aansluiten bij de dagelijkse praktijk waarin zij werken, en voor ouders die te maken krijgen met wisselende adviezen van hulpverleners dan wel bijsluiters. Dat kan ongerustheid en daarmee hulpzoekend gedrag voeden.1 Ook de opkomst van het elektronisch voorschrijven vraagt om eenduidige doseringsadviezen. In dit artikel dagen we huisartsen, kinderartsen, jeugdartsen, kno-artsen, apothekers en richtlijnmakers uit om kritisch te kijken naar deze verwarrende doseringsadviezen en doen we op basis van de beschikbare literatuur een eenduidig voorstel om doseringsadviezen van amoxicilline en paracetamol te verduidelijken en beter te laten aansluiten bij de dagelijkse praktijk.

Doseer op gewicht

Hoewel het Kinderformularium adviseert om per kilogram lichaamsgewicht te doseren, geven bijsluiters, verpakkingen en richtlijnen vaak ook een advies dat gebaseerd is op leeftijd.5-7 Geregeld wordt deze leeftijd, enigszins arbitrair, gekoppeld aan een gewichtscategorie. Wanneer het gewicht en de leeftijd van een kind echter niet in dezelfde categorie vallen, kan dit erg verwarrend zijn. In de spreekkamer heeft het werken met leeftijdscategorieën als voordeel dat de leeftijd van het kind altijd bekend is en dat er van oudsher gewerkt werd met afgepaste doseringen (onder andere doseerlepels van 2,5 en 5 ml voor amoxicillinedrank).

In het geval van amoxicilline is het doseringsadvies volgens leeftijdscategorieën afgeleid van één publicatie uit 1963. Op basis van doseringsschema’s van orale penicilline G werd een algemeen doseringsadvies per leeftijdscategorie geformuleerd voor alle penicillines voor kinderen, ongeacht de indicatie. Doseringen voor volwassenen werden simpelweg geëxtrapoleerd naar kinderen. Deze aanbevelingen zijn sindsdien niet wezenlijk veranderd.8,9

Doordat obesitas tegenwoordig vaker voorkomt bij kinderen, variëren kinderen van dezelfde leeftijd sterk in gewicht. Dat geeft een reëel en relevant risico op onder- dan wel overdosering. Falende therapie en een extra risico op resistentieontwikkeling in het geval van amoxicilline, kunnen hiervan het gevolg zijn.8,9 Het relatief lage doseringsadvies van paracetamol op basis van leeftijd geeft bij een dikker kind een risico op een inadequate pijnstilling. Het gevolg hiervan kan zijn dat ouders meer paracetamol gaan geven dan wenselijk is of de perceptie ontstaat dat paracetamol niet werkt en er om sterkere medicatie wordt gevraagd.

Het Kinderformularium maakt onderscheid in doseringsadviezen voor milde of acute pijn, maar juist bij peuters en kleuters is het onderscheid tussen milde en ernstige pijn lastig te maken voor ouder en arts.10 Dat maakt een simpel en eenduidig recept of advies onmogelijk. Ter illustratie tonen we in de tabel een overzicht van de doseringsadviezen voor een kind van 2 met een middenoorontsteking. Tevens vermelden we de verschillen die optreden als de dosering niet wordt berekend volgens leeftijd, maar volgens gewicht.

Amoxicilline 60 mg/kg per dag

We kennen de optimale dosering van amoxicilline bij kinderen niet, mede door een gebrek aan degelijke farmacologische en klinische studies bij kinderen.8,11 Het Kinderformularium adviseert bij kinderen onder de 40 kg voor amoxicilline een dagdosering van 40-90 mg/kg verdeeld over 2-3 giften, waarbij aangegeven wordt dat 50 mg/kg per dag meestal volstaat.6,7 De keuze voor hoog of laag doseren hangt af van de mate van ziek zijn en het resistentiepatroon.6,7 Het brede doseringsadvies lijkt vooral gebaseerd te zijn op de heterogene pneumokokkenresistentiepatronen in Europa. Internationaal variëren normale amoxicillinedoseringen van 25 tot 50 mg/kg per dag. In populaties waar minder gevoelige pneumokokkenstammen voorkomen, is een hogere dosering (75-90 mg/kg per dag) nodig voor een effectieve behandeling.6

Praktisch gezien is het maar de vraag hoe werkbaar het huidige brede doseringsadvies is. Amoxicilline wordt vooral in de eerste en tweede lijn voorgeschreven bij jonge kinderen met veelvoorkomende ongecompliceerde infecties, meestal van de luchtwegen. Aangezien in Nederland de resistentie van pneumokokken laag is, is een hoge dosering in de praktijk niet vaak noodzakelijk.5 Het zou zodoende duidelijker zijn wanneer er in het doseringsadvies van amoxicilline een tweedeling wordt gemaakt tussen veelvoorkomende ongecompliceerde infecties en gecompliceerde infecties.

Om te beoordelen wat een veilige dagdosering is, wordt gekeken naar hoe lang de serumconcentratie van een antibioticum boven de minimale inhibitoire concentratie (T_>MIC) blijft. Wanneer wordt uitgegaan van een T_>MIC-streefwaarde van minimaal 40-50% van het dosisinterval, en een MIC-waarde van 2 mg/l als grens voor penicillineresistentie, dan is een dagdosering van minimaal 60 mg/kg per dag voldoende om 2 maal daags te doseren.6,12,13 De klinische effectiviteit van het 2 maal daags doseren van amoxicilline is ook in studies aangetoond zonder dat er hierbij meer bijwerkingen optraden.6,14-16 Het 2 maal daags doseren is zodoende overgenomen in de WHO-richtlijn voor de behandeling van kinderen met een ongecompliceerde pneumonie.16 Een overgeslagen gift in een doseringsregime van 2 maal daags leidt eerder tot een te lage amoxicillineconcentratie dan een overgeslagen gift in een regime van 3 maal daags. Daar staat tegenover dat de therapietrouw over het geheel genomen beter zal zijn, aangezien het 2 maal daags doseren bij schoolgaande kinderen of kinderen op het kinderdagverblijf beter is toe te passen.

Amoxicilline kan dus worden gegeven voor veelvoorkomende ongecompliceerde infecties bij kinderen, zoals een middenoorontsteking of een ondersteluchtweginfectie, in een dagdosering van minimaal 60 mg/kg per dag in 2 giften met een maximale dagdosis van 3 g. Bij gecompliceerde en ernstigere infecties kan met een breder doseringsadvies van amoxicilline de ‘speelruimte’ van de behandelaar worden aangegeven.

Paracetamol 60 mg/kg per dag

Ook in het geval van paracetamol missen we farmacologische data voor een optimale pijnstillende dosering bij kinderen.17 De beschikbare literatuur over de mate van pijnstilling door paracetamol is lastig te interpreteren door de gebrekkige vergelijkbaarheid van pijnschalen, culturele en psychologische aspecten van pijn. Voor effectieve pijnstilling lijkt een minimale paracetamolserumconcentratie van 10 mg/l nodig te zijn.18,19 Aangezien in de huidige doseringsadviezen naast farmacokinetische en -dynamische overwegingen ook het potentiële risico op hepatotoxiciteit bij cumulatieve doseringen een rol speelt, is het maar de vraag of therapeutische concentraties met de huidige doseringsadviezen bereikt worden.17,19,20 Deze factoren hebben geleid tot een wirwar aan doseringsadviezen. Naast pijn wordt ook koorts in formularia nog genoemd als indicatie voor het geven van paracetamol, maar de meerwaarde van paracetamol bij alleen koorts is niet aangetoond.1

Het doseringsadvies voor paracetamol bij kinderen moet duidelijker en simpeler. In het geval van acute pijn, ongeacht of deze mild of ernstig is, mag een kind ouder dan één maand een orale dosering paracetamol van 60-90 mg/kg per dag krijgen, verdeeld over 4 giften, met een maximale dagdosering van 4 g/dag voor een duur van maximaal 3 dagen. Voor de dagelijkse praktijk geeft een dagdosis van 60 mg/kg per dag in 4 giften voldoende ruimte om met de verkrijgbare tabletten, zetpillen en dranken tot een goede afronding van de gift te komen.

Om verwarring bij ouders te voorkomen dienen artsen het verschil tussen hun adviesdosering en de aanbevolen doseringen op de verpakkingen van vrij verkrijgbare paracetamol te benoemen.

Gestandaardiseerd voorschrijven

De beschikbare informatie op recepten is vaak karig, ondanks het bestaan van richtlijnen voor het schrijven van een recept en de beschikbaarheid van elektronische voorschrijfsystemen. Apothekers en apothekersassistenten zien veel doseringsfouten in antibioticavoorschriften voor kinderen.21 Dit geeft extra werk voor zowel voorschrijver (arts) als verstrekker (apotheker) en het geeft vertraging en onrust bij ouders, omdat de ingestelde therapie wordt aangepast.21 Ouders staan hierdoor minder open voor de gebruiksinformatie die apotheekmedewerkers aan ouders geven, waardoor toedieningsfouten op de loer liggen.21

Door voor te schrijven conform het stramien ‘dagdosis, aantal giften per dag, duur, indicatie, en gewicht kind’ (acroniem: DADIG) wordt het voor voorschrijvers makkelijker om met de juiste informatie in de vrije tekstregel op het recept te communiceren met de apotheker over de aard van het recept. In het geval van een antibioticavoorschrift vermeldt de voorschrijver de volgende zaken op het recept voor amoxicilline: (a) dagdosis (60 mg/kg/dag); (b) aantal giften per dag (2); (c) duur (bijvoorbeeld 7 dagen); (d) indicatie (bijvoorbeeld otitis media); (e) gewicht kind (bijvoorbeeld 20 kg). Zo nodig kijkt de apotheek met de ouder naar de geschiktste toedieningsvorm; de apotheker draagt zorg voor een goede aflevering van het recept en voor juiste gebruikersinformatie aan de ouders.

Conclusie

Er is te veel speelruimte in de doseringsadviezen van de 2 meest voorgeschreven geneesmiddelen bij kinderen, paracetamol en amoxicilline. Kinderen zijn geen kleine volwassenen. Het Kinderformularium is het aangewezen formularium voor het doseren van medicijnen bij kinderen. Alle beroepsgroepen, ook het NHG, zouden het Kinderformularium moeten erkennen en volgen. De gegeven doseringsadviezen dienen dan wel praktischer te worden weergegeven in het Kinderformularium met eenduidige dagdoseringen op basis van het gewicht van de patiënt: 60 mg/kg per dag voor amoxicilline in 2 giften en voor paracetamol in 4 giften. Net als in de praktijk bevestigen uitzonderingen de regel. Als de basisregels in alle formularia en richtlijnen helder en eenduidig zijn en voor het gros van alle gevallen gelden, dan krijgen de uitzonderingen, zoals ernstigere infecties, of postoperatieve acute pijn, ook een prima aanvullende plek. Daarmee hebben voorschrijvers en apothekers meer handvatten om dezelfde eenduidige recepten en adviezen te geven voor de 2 meest gebruikte geneesmiddelen bij kinderen.