Toets voor nascholing (verlopen)
Aan dit leerartikel was een toets gekoppeld waarmee je nascholingspunten kon verdienen.
Samenvatting
2 patiënten met hiv-infectie, mannen van 61 en 58 jaar, presenteerden zich met langzaam progressieve nierinsufficiëntie. Beiden werden al jaren behandeld met hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART). Aanvullend laboratoriumonderzoek toonde hypofosfatemie, hypo-urikemie, β2-microglobulinurie en normoglykemische glucosurie. Deze combinatie wijst op proximale tubulaire disfunctie (PTD). Een complete PTD is ook bekend als fanconi-syndroom. Andere laboratoriumafwijkingen hierbij zijn aminoacidurie, fosfaturie en metabole acidose. Het fanconi-syndroom is een bijwerking van tenofovir. Recent onderzoek wijst uit dat tot 22% van de gebruikers subtiele afwijkingen heeft van de proximale tubulus. Intracellulaire accumulatie van tenofovir is toxisch voor de proximale tubuluscel. Dit is mogelijk gerelateerd aan het gelijktijdige gebruik van ritonavir, wat het actieve transport van tenofovir uit de proximale tubuluscel naar de pre-urine remt. Potentiële consequenties van langdurige PTD zijn osteomalacie en progressieve nierinsufficiëntie. Bij patiënten die antiretrovirale middelen gebruiken en die elektrolytafwijkingen, urinesedimentsafwijkingen of glucosurie ontwikkelen, dient medicatie-geïnduceerde PTD overwogen te worden
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Tenofovir en renale bijwerkingen
Proteaseremmers veroorzaken geen polyneuropathie, maar nucleoside reverse transcriptaseremmers wel, in deze casus dus zidovudine.
Van de hiv-geïnfecteerden op tenofovir ontwikkelt 22 tot 53% (en niet tot 22%) proximale tubulaire disfunctie (PTD) (1). Hiv-patiënten kunnen ook tenofovir-geïnduceerde PTD zonder nierfunctieverlies ontwikkelen.
NRTI’s worden niet onveranderd door de nieren uitgescheiden maar eerst intracellulair gefosforyleerd.
Ritonavir remt inderdaad MRP2, maar de suggestie dat hierdoor hoge intracellulaire tenofovirspiegels ontstaan is onjuist. Hoge spiegels ontstaan waarschijnlijk door genetische mutaties in voor MRP2/4 coderende genen, remming van MRP4 (2), stijging van tenofovir serum/intracellulaire spiegels door sommige PI’s, verminderde nierfunctie en pre-existente mitochondriële schade. Tenofovir-geïnduceerde PTD is van mitochondriële origine en patiënten met al bestaande mitochondriële schade lopen mogelijk een verhoogd risico.
Vitamine D suppletie dient gegeven te worden als alfacalcidol, omdat mitochondriële hydroxylering van 25(OH)-vitamine D in de proximale tubuluscel verstoord kan zijn.
Indinavir wordt vrijwel niet meer voorgeschreven. De toetsvraag is derhalve irrelevant. De genoemde combinatie van tenofovir met indinavir is bovendien ongewenst daar indinavir nefrotoxisch is.
Zoals ook vermeld in de productinformatie is de voorgestelde behandeling van tenofovir-geïnduceerde PTD met nefrotoxische NSAID’s zeer af te raden.
Er bestaat al een door de fabrikant geformuleerd, door de NVAB ondersteund advies t.a.v. een drempelwaarde waarbij tenofovir moet worden gestaakt ( www.fk.cvz.nl); behandeling (eventueel tijdelijk) staken bij afname van de creatinineklaring naar <50 ml/min en/of een serumfosfaatgehalte <0.32 mmol/l; doseringsintervalreductie bij een klaring <50 ml/min. Een aanscherping van dit advies is ons inziens wenselijk, mede daar serumcreatinine en fosfaat late markers zijn voor PTD. Dit advies zou echter via (inter)nationale consensus moeten worden gevormd.
Bij figuur 1:
Een fosfaatexcretie > 38mmol/24u wordt in de internationale literatuur niet gebruikt als marker voor PTD en is bovendien afhankelijk van fosfaatinname.
B.W. van der Spek, Gastroenteroloog i.o VUMC
M.E Haverkort, internist-infectioloog, Ziekenhuis de Sionsberg
Referenties
1. Kinai E and Hanabusa H. Progressive renal tubular dysfunction associated with long-term use of tenofovir DF. AIDS Res Hum Retroviruses 2009;25:387-94.
2. Kohler et al. Tenofovir renal proximal tubular toxicity is regulated by OAT1 and MRP4 transporters. Laboratory investigation March 2011; Epub
Tenofovir en renale bijwerkingen (antwoord auteur)
Wij danken collega's van der Spek en Haverkort voor hun reactie. Tot voor kort was een belangrijke hypothese over tenofovir geïnduceerde PTD dat inhibitie van MRP2 door gelijktijdig gebruik van ritonavir tot toxische intracellulaire tenofovir spiegels leidt. Kort geleden werd verder aangetoond dat een single nucleotide polymorfisme van het gen dat voor MRP2 codeert eveneens een verhoogde kans op tenofovir toxiciteit geeft (1). Omdat het beschrijven van de onderliggende moleculaire mechanismen naar onze mening te ver voerde voor ons het beoogde publiek hebben wij deze laatste studie buiten beschouwing gelaten. Kennelijk heeft een zeer recente dierexperimentele studie (2) aanwijzingen gevonden dat functieverlies van MRP4 eveneens een rol kan spelen. Over de moleculaire mechanismen van tenofovir toxiciteit lijken de boeken derhalve nog niet gesloten.
De opmerking dat men actief vitamine D dient te geven bij een tenofovir geïnduceerde PTD is een zinvolle toevoeging.
NSAID's moeten uiteraard zorgvuldig worden toegepast bij een patiënt met een verminderde klaring. Deze middelen zijn echter wel een daadwerkelijke optie bij een persisterende tubulaire dysfunctie na staken van de tenofovir en bij behouden nierfunctie. Zoals werd opgemerkt hoeft een PTD immers niet gepaard te gaan met een verlies van klaring.
Het advies hoe te handelen bij nierfunctiestoornissen door tenofovirgebruik dient wat ons betreft een temporele component te bevatten, afname in de tijd is minstens zo belangrijk als een absolute eGFR grens. Een afname van 80ml/min naar 53 ml/min zonder alternatieve verklaring is klinisch relevant en wat ons betreft reden de tenofovir te onderbreken. Zo zijn wij tot ons voorstel van 50% of 50umol/l kreatininestijging gekomen.
Fosfaturie van meer dan 38mmol per dag is één van de criteria die Labarga et al (3) hanteren in hun gedetailleerde studie naar tenofovir geïnduceerde PTD. Het is inderdaad zo dat fosfaatexcretie deels afhankelijk is van de fosfaat consumptie. Daarnaast kan het ook een teken zijn van tubulaire schade. Zoals wij in ons artikel beschrijven ligt de diagnostische waarde van fosfaturie dan ook in de combinatie met andere markers van proximale tubulaire dysfunctie.
Arno Kuijper, Maarten Rookmaaker, Tania Mudrikova
1. Rodriguez et al. Predictors of kidney dysfunction in HIV/infected patients treated with tenofovir: a pharmacogentic study. Clin Infect Dis 2009; 48: 108-116.
2. Kohler et al. Tenofovir renal proximal tubular toxicity is regulated by OAT1 and MRP4 transporters. Laboratory investigation March 2011; Epub
3. Labarga P,, et al. Kidney tubular abnormalities in the absence of impaired glomerular function in HIV patients treated with tenofovir. AIDS. 2009;23:689-696