ß2-microglobuline en de proximale niertubulus

Rijswijk, juni 1989,

In twee zeer lezenswaardige artikelen gaan de auteurs in op de diagnostische betekenis van tubulaire eiwitten, in het bijzonder β2-microglobuline (β2-m) (1989;543-7). Dit eiwit wordt in verhoogde mate uitgescheiden bij aandoeningen van de proximale tubulus, onder meer als gevolg van de bijwerking van farmaca (aminoglycosiden, röntgencontrastmiddelen), sepsis, nefritiden en belasting met zware metalen (cadmium). Terecht stellen de auteurs dat een verhoogde uitscheiding van β2-m in de urine één van de vroegste effecten is bij belasting met cadmium. Hun bewering dat de uitscheiding van β2-m 100 tot 1000 maal zo hoog is bij mensen die beroepshalve zijn blootgesteld aan het metaal, en nog eens 10 tot 20 maal zo hoog bij rokers als gevolg van orale opname (de ‘vinger-mond-shunt’) is wellicht gebaseerd op minder recent onderzoek in het buitenland (o.a. België?). In het navolgende willen wij aannemelijk maken dat deze gegevens niet van toepassing zijn op de huidige blootstelling aan cadmium in de Nederlandse industrie.

In de periode 1981-1982 werd door het Medisch Biologisch Laboratorium TNO onderzoek uitgevoerd naar de belasting van werkers met cadmium in een groot deel van de cadmiumverwerkende bedrijven in Nederland, hetgeen neerkwam op enkele honderden werkers uit 33 bedrijven.1 Bij meer dan 90 procent van de werkers was het cadmiumgehalte zowel in het bloed als in de urine lager dan de door de Werkgroep van Deskundigen, een advieslichaam van het Directoraat-Generaal van de Arbeid, voorgestelde individuele grenswaarden van respectievelijk 5 µg/l en 5 µg/g creatinine.2 Er waren slechts enkele individuele uitschieters met een cadmiumspiegel in het bloed tot 50 µg/l of een uitscheiding tot maximaal 60 µg/g creatinine. In het algemeen gaat men ervan uit dat de uitscheiding van β2-m pas duidelijk toeneemt bij een cadmiumgehalte in de urine dat langdurig hoger is dan 15 µg/g creatinine. De cadmiumuitscheiding in de urine is overigens een goede maat voor de totale lichaamsbelasting met het metaal.

Verschoor et al. verrichtten een onderzoek naar de nierfunctie bij cadmiumwerkers in twee Nederlandse bedrijven.3 Bij één van de bedrijven met 7 werknemers, was de belasting met cadmium relatief hoog met een groepsgemiddelde cadmiumuitscheiding in de urine van 8,5 µg/g creatinine (spreiding 2,3-30,6), terwijl bij een referentiegroep van 8 personen gemiddeld 0,5 µg/g creatinine (spreiding 0,3-0,7) werd gemeten. De β2-m-uitscheiding in de urine was gemiddeld 297 µg/l (spreiding 129-684) bij de aan cadmium blootgestelde werkers en 108 µg/l (spreiding 76-155) bij de referentiegroep. Op groepsbasis berekend, betekent dit gemiddeld een 2,8 maal zo hoge β2-m-uitscheiding met als individueel maximum een factor 9. Er bleek geen significant verband te bestaan tussen het aantal sigaretten dat werd gerookt en de lichaamsbelasting, gemeten als cadmium in de urine,3 en evenmin tussen het rookgedrag en de uitscheiding van β2-m (M.Verschoor; schriftelijke mededeling 1989).

Onze conclusie luidt dat de huidige blootstellingsniveaus in de Nederlandse cadmium-verwerkende industrie in het algemeen geen aanleiding zullen geven tot een zo drastisch verhoogde β2-m-uitscheiding in de urine, zoals gesuggereerd wordt door Statius van Eps en Schardijn. Roken heeft in de Nederlandse situatie bij cadmiumwerkers geen noemenswaardig effect op de uitscheiding van β2-m in de urine.

Amsterdam, augustus 1989,

De renale uitscheiding van β2-microglobuline (β2-m) bij personen, die beroepshalve zijn blootgesteld aan cadmium kan inderdaad 100-1000 maal stijgen. De cadmiumopname cumuleert in de proximale tubulus van de nier en heeft een toxisch effect op deze cellen. De uitscheiding is uitermate traag met een biologische halfwaardetijd van meer dan 20 jaar. Om deze reden neemt de renale uitscheiding van β2 toe in de tijd van blootstelling aan dit metaal, zoals waargenomen bij 185 arbeiders in een accufabriek in Zweden.1 De zeer hoge β2-m-uitscheidingen bij arbeiders in Zweedse accufabrieken zijn door verschillende onderzoekers gevonden.23

De contaminatie met cadmium beperkt zich niet uitsluitend tot arbeiders in cadmium-verwerkende fabrieken. Het is ook gevonden – gepaard gaand met een verhoogde uitscheiding van β2-m – bij vrouwen, die op het land werken of water uit rivieren dronken, gecontamineerd door cadmium. Hoe langer het verblijf in een dergelijk gebied, hoe hoger de renale uitscheiding van β2-m en hoe hoger de cadmiumconcentratie in het bloed.45

Arbeiders in cadmiumfabrieken die roken, hebben een hogere β2-m-uitscheiding dan niet-rokers.6 Men heeft een duidelijke contaminatie gevonden van sigaret- of pijptabak van de met cadmium besmette hand van de arbeider, ook na handen wassen. Maar tabak zelf bevat ook cadmium. Besmetting met cadmium op het land gebeurt o.a. via groenten, die er gekweekt worden (Engeland, de Belgische Kempen met sterke bodemverontreiniging door fabrieken).78 Ook in de Nederlandse Kempen werd in een uitvoerig onderzoek door Kreis en medewerkers (Rapport nr. 528303010, januari 1987 en nr. 528303011, mei 1989) op initiatief van de Geneeskundige Inspectie van de Volksgezondheid verricht, een verhoogde bodemverontreiniging met cadmium gevonden, een verhoogde hoeveelheid cadmium in groenten en aardappelen in de volkstuintjes en uiteraard in de urine van de inwoners, die daar wonen en deze produkten consumeren. Saneringsmaatregelen van de bodem worden genomen. Men vond ook een verhoogde uitscheiding van tubulaire eiwitten. Bij controlegroepen bij het dorpje Zeeland (N.Br.) waren de waarden significant lager.

Het onderzoek dat in bovenstaande brief wordt aangehaald met betrekking tot 27 werknemers in twee fabrieken waar met cadmium gewerkt wordt, leveren voor deze arbeiders geruststellende resultaten op.9 Het zijn evenwel slechts twee fabrieken van de 33 in Nederland, waar met cadmium wordt gewerkt. Het lijkt ons voorbarig om deze gunstige uitslagen te laten gelden voor de gehele Nederlandse cadmium-verwerkende industrie.

Amsterdam, april 1989,

Met interesse namen wij kennis van het artikel van Statius van Eps en Schardijn waarin het belang van de β2-microglobuline (β2-m)-bepaling in serum en urine goed wordt weergegeven (1989;543-7). In de inleiding van het artikel noemen de auteurs enkele oorzaken voor een verhoogd β2-m-gehalte in het serum, namelijk een verhoogde afbraak van het HLA, of een verminderde glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). Wij zouden hierop willen inhaken en nog een interessant aspect van β2-m willen noemen, waardoor de serumconcentratie eveneens kan zijn verhoogd. β2-m kan in de circulatie gebonden aan grotere moleculen voorkomen, hetgeen de glomerulaire filtratie zal verhinderen.

Onlangs hebben wij bij HLA-B27-positieve patiënten met iridocyclitis tot vijfmaal verhoogde β2-m-gehalten in het serum gemeten. Het lijkt bij deze patiënten uiterst onwaarschijnlijk dat een gestoorde nierfunctie bestaat, of dat alleen de ontstekingsactiviteit het verhoogde β2-m-gehalte kan verklaren. β2-m in het serum zou gebonden kunnen zijn aan vrije HLA α-ketens, specifieke antilichamen of zelfs virale eiwitten. De binding van β2-m aan HLA α-ketens in het serum is nog nauwelijks onderzocht. Van HLA-A24 is beschreven dat het in hogere concentraties dan andere HLA-allotypen vrij in lichaamsvloeistoffen voorkomt en dus mogelijk ook meer β2-m in het serum zal binden.

Het voorkomen van specifieke antilichamen tegen β2-m is beschreven bij patiënten met ankyloserende spondylitis, lupus erythematosus disseminatus en reumatoïde artritis.1 Bij veel van deze patiënten is het β2-m-gehalte in het serum verhoogd, hetgeen dus naast de lymfoproliferatieve ontstekingsactiviteit een gevolg van deze antilichamen kan zijn.

Binding van β2-m aan viruspartikels is kort geleden waargenomen bij cytomegalovirus (CMV).2 CMV-partikels blijken grote hoeveelheden β2-m (tot 105β2-m-moleculen per viruspartikel) te kunnen binden. Gezien het feit dat naar schatting maar een relatief klein aantal viruspartikels bij besmette personen circuleert, is een effect op het β2-m-gehalte in het serum niet waarschijnlijk. Wel is het mogelijk dat met β2-m beklede viruspartikels de α-ketens van HLA-klasse I benutten om de cel te penetreren en daarom verdient deze waarneming alle aandacht.