Samenvatting
Bij 98 patiënten met niet van insuline afhankelijke diabetes mellitus werden de voorspellende waarden van de nuchtere gehalten van bloedglucose en fructosamine in het serum voor beoordeling van de glucoseregulering op langere termijn onderzocht. Als standaard gold hierbij het HbA1c-percentage. Ondanks een significante correlatie bleek de voorspellende betekenis van de waarde van het nuchter bloedglucose- en van het fructosaminegehalte in het serum ten aanzien van een aanvaardbaar HbA1c-percentage matig te zijn (respectievelijk 37 en 44). De reden hiervan is waarschijnlijk dat deze variabelen een verandering van de glucoseregulatie sneller volgen dan het HbA1c-percentage. Voorts kan de fructosaminewaarde fluctueren door o.a. schommelingen in het albuminegehalte in het serum en door hyperlipidemie. Geconcludeerd wordt dat bepaling van de nuchtere glucose- en fructosaminegehalten de HbA1c-bepaling niet kunnen vervangen maar aanvullend zijn voor de beoordeling van de glucosestofwisseling op korte en langere termijn.
artikel
Inleiding
Inleiding
De regulering van diabetes mellitus kan op verschillende manieren worden beoordeeld. De best bestudeerde graadmeter hiertoe is het geglycosyleerd hemoglobinepercentage, waarvan het HbA1c kwantitatief de belangrijkste subfractie is. Deze waarde vormt een afspiegeling van het gemiddelde glucosegehalte van de voorafgaande 2 à 3 maanden en de bepaling ervan geldt op dit moment als de standaardmethode voor de beoordeling van de diabetesregulering.1-3 Aangezien de HbA1-bepaling kostbaar is, bloedmonsters voor bepaling niet eenvoudig bewaard kunnen worden en de bepaling niet zonder aanschaf van kostbare apparatuur te automatiseren is, is er de afgelopen jaren een aantal alternatieve glucoseregulatie-graadmeters onderzocht voor de beoordeling van de glucoseregulatie op langere termijn, waarvan de fructosamine-bepaling in het serum wegens de lage produktiekosten en goede mogelijkheden tot automatisering voor de routinepraktijk de meest praktische lijkt te zijn.4-9 Het fructosaminegehalte in het serum is een maat voor de glycosylering van serumeiwitten en geeft een indruk van de diabetesregulering van de voorafgaande 2 à 4 weken. Bij patiënten met niet van insuline afhankelijke diabetes mellitus (NIADM) lijkt ook de nuchtere bloedglucosewaarde een bruikbare variabele te zijn voor beoordeling van de glucoseregulering bij stabiele instelling.10-13
Aangezien de fructosaminewaarde in het serum en bij NIADM ook de nuchtere bloedglucosewaarde goed correleren met het HbA1c-percentage is door verschillende onderzoekers geopperd dat de bepaling van deze waarden een aanvaardbaar alternatief zou kunnen zijn voor de bepaling van het HbA1c-percentage.4-13 Voor de beoordeling van een nieuwe diagnostische test is echter niet zozeer een samenhang met bekende diagnostische tests van belang, doch vooral de voorspellende waarde van de testuitslag voor het bestaan van een afwijking, al dan niet vastgesteld door vergelijking met een ‘gouden standaard’-test.14 Om deze reden hebben wij bij patiënten met NIADM de voorspellende waarde van het nuchtere bloedglucosegehalte en het gehalte van fructosamine in het serum onderzocht ten aanzien van de glucoseregulering op langere termijn, zoals beoordeeld op grond van het HbA1c-percentage. De resultaten van dit onderzoek worden in dit artikel beschreven.
PatiËnten en methoden
Een groep van 98 patiënten met niet van insuline afhankelijke diabetes mellitus werd geselecteerd voor onderzoek. Patiënten die een gestoorde nierfunctie hadden (creatininegehalte in het serum > 120 µmoll en (of) creatinineklaring tabel 1. Obesitas bestond bij mannen indien de ‘body mass’ of Quetelet-index > 27 kgm² was en bij vrouwen als deze > 26 kgm² bedroeg.
Bij alle patiënten werden 's ochtends nuchtere bloedmonsters verkregen door middel van venapunctie voor bepaling van de waarden van bloedglucose, fructosamine in het serum en van HbA1c. De glucosebepaling werd uitgevoerd volgens de hexokinasemethode op de Cobas Bio centrifugaal analyser. De fructosaminebepaling werd volgens Johnson et al. na alkalinisering en reductie met nitroblue tetrazolium (Sigma) uitgevoerd op de Cobas Bio.15 Als standaard werd gekalibreerd op 1-desoxy1-morfolinofructose (Sigma) in een albumine-oplossing. De referentiewaarden van deze fructosaminebepaling liggen duidelijk lager dan de in de literatuur gerapporteerde referentiewaarden. Dit verschil wordt veroorzaakt door gebruik van een andere standaard en reductor. Een vergelijkend onderzoek met een commercieel verkrijgbare fructosaminebepaling (Hoffmann-La Roche) toonde een significant verband met onze bepalingsmethode aan (r = 0,98; y = 1,16x 2, p 1c-percentage werd chromatografisch bepaald.16 De totale variatie-coëfficiënt van deze methode is 2,6.
Op basis van de aanbevelingen van de ‘European NIDDM Policy Group’ tijdens een bijeenkomst te Berlijn in 1987 werd een nuchtere bloedglucosewaarde van ? 8,0 mmoll en een HbA1c-percentage van ? 7,6 genomen als criterium voor een aanvaardbare diabetesregulering. Na regressie-vergelijking met de nuchtere glucose- en HbA1c-waarden werd een fructosaminewaarde van
Resultaten
In tabel 2 worden het gevonden nuchtere bloedglucosegehalte, het gehalte van fructosamine in het serum en het HbA1c-percentage weergegeven. Deze waarden tonen onderling een significante correlatie (p
Aannemende dat het HbA1c-percentage de ‘gouden standaard’ is voor beoordeling van de glucoseregulering op langere termijn, blijkt de voorspellende betekenis van de nuchtere bloedglucosewaarde en van de fructosaminewaarden in het serum ten aanzien van een aanvaardbare glucoseregulering matig te zijn (tabel 3). Beoordeling van de nuchtere bloedglucosewaarde in combinatie met de waarde van fructosamine in het serum bij patiënten met NIADM en normaal lichaamsgewicht benadert het HbA1c-percentage het beste ten aanzien van de glucoseregulering op langere termijn.
Beschouwing
Hoewel het HbA1c-percentage op dit moment nog de standaardvariabele is voor de beoordeling van de glucoseregulering op langere termijn worden er in toenemende mate voor dit doel alternatieve maatstaven, zoals het gehalte van fructosamine in het serum en de nuchtere glucosewaarde in het bloed van patiënten met NIADM, gebruikt. De bepaling van het fructosaminegehalte in het serum is goedkoop en eenvoudig te automatiseren.4-5 Bij patiënten met NIADM, die niet met insuline worden behandeld, blijkt het nuchter glucosegehalte een redelijk stabiele indicator te zijn voor de postprandiale dagwaarden.10-13 Hierdoor wordt de bepaling van dit gehalte als een belangrijk hulpmiddel beschouwd voor begeleiding in de huisartsenpraktijk van deze patiënten.
De afgelopen jaren heeft een groot aantal onderzoekers de waarde van het fructosaminegehalte in het serum en van nuchtere glucosebepaling in relatie tot het HbA1c-percentage voor de beoordeling van de glucoseregulering op langere termijn onderzocht. In al deze onderzoekingen werd bij patiënten met diabetes mellitus, al dan niet behandeld met insuline, een significante correlatie tussen het HbA1c-percentage en de fructosaminewaarde aangetoond.5-9 Voor het nuchter glucosegehalte bleek er slechts een significante correlatie te bestaan bij patiënten met NIADM, die niet met insuline werden behandeld.1213 Onze resultaten zijn in overeenstemming met deze waarnemingen. In geen van de gepubliceerde onderzoekingen is echter de voorspellende waarde van het fructosaminegehalte en het nuchtere glucosegehalte ten opzichte van het HbA1c-percentage voor de beoordeling van de glucoseregulering op langere termijn onderzocht. In ons onderzoek bleek de voorspellende waarde van een acceptabel testresultaat van het fructosaminegehalte en (of) nuchtere glucosegehalte voor een acceptabel HbA1c-testresultaat matig te zijn. Anderzijds bleek een matig testresultaat van deze onderzochte waarden vrijwel zeker te passen bij een matig HbA1c-percentage, en dus bij een matige metabole regulering. Uit gepubliceerde correlatiediagrammen kunnen vergelijkbare voorspellende waarden worden berekend. Op grond van deze waarnemingen moet onzes inziens geconcludeerd worden dat de fructosaminewaarde in het serum en het nuchtere bloedglucosegehalte het HbA1c-percentage niet zonder meer kunnen vervangen voor beoordeling van de glucoseregulering over langere termijn.
Er is een aantal verklaringen te geven voor de matige voorspellende waarde van het gehalte van nuchter bloedglucose en fructosamine in het serum ten opzichte van het HbA1c-percentage. Hoewel longitudinaal onderzoek heeft aangetoond dat deze gehalten bij stabiele metabole instelling van de diabetes mellitus weinig variatie vertonen, is de periode waarover ze hieromtrent een indruk geven duidelijk korter dan die voor het HbA1c-percentage.10-12 Onderzoek heeft aangetoond dat kortdurende onderbreking en vervolgens weer hervatting van behandeling van NIADM-patiënten met orale bloedglucoseverlagende middelen leidt tot verandering en vervolgens tot herstel van de nuchtere glucosewaarde in een periode van enkele weken; voor het HbA1c-percentage duurt dit echter duidelijk langer.4 Met name bij patiënten die vlak voor controle-onderzoek geadviseerde richtlijnen beter volgen, kan derhalve een verbetering van de waarden van fructosamine en nuchtere glucose verwacht worden, zonder dat er dan al een verbetering van het HbA1c-percentage te constateren is. Hiermee in overeenstemming is onze waarneming van een groter aantal acceptabele fructosamine- en nuchtere glucosewaarden dan acceptabele HbA1c-percentages. Deze waarneming sluit ook aan bij waarnemingen van Pecoraro et al.18 Deze onderzoekers pasten een HbA1-index toe als maat voor recente verbetering of verslechtering van de glucoseregulatie. De HbA1-index werd berekend uit het quotiënt van de op grond van regressievergelijking met het nuchter glucosegehalte verkregen gecorrigeerde HbA1-percentage en het werkelijk gemeten HbA1-percentage. In deze situatie bleek een HbA1-index van 1c-percentage.8
Er is een aantal omstandigheden geen verband houdend met het glucosemetabolisme dat tot variabiliteit van maatstaven voor glucoseregulerling en derhalve tot discrepante resultaten kan leiden. Bepaling van het HbA1c-percentage is minder betrouwbaar bij nierinsufficiëntie. In deze situatie heeft bepaling van het gehalte van fructosamine in het serum meer betekenis.19 Aangezien de fructosaminebepaling merendeels bepaling van het geglycosyleerde serumalbumine betreft, kan de waarde fluctueren bij een fluctuerende albumineconcentratie, bijvoorbeeld door hemoconcentratie gedurende de dag.2021 Daarnaast lijken het vetgehalte en een aantal onbekende factoren aan de variabiliteit van de fructosaminewaarde te kunnen bijdragen. In normale omstandigheden zijn deze factoren echter niet zo storend dat correctie voor het albuminegehalte in het serum of extractie van lipiden noodzakelijk is.7 In ons onderzoek werden de bloedmonsters op een vast tijdstip, 's ochtends, nuchter afgenomen zodat het onaannemelijk is dat op grond van de hiervoor geschetste factoren onze discrepante resultaten verklaard kunnen worden.
Conclusie
Op grond van onze resultaten en literatuurgegevens moet geconcludeerd worden dat bepaling van het gehalte van fructosamine in het serum en van het nuchter glucosegehalte in het bloed bepaling van het HbA1c-percentage niet kunnen vervangen. Zij zijn echter wel een aanvulling voor de beoordeling van de glucosestofwisseling op korte èn langere termijn. Indien zij geen aanvaardbare waarden vertonen, betekent dit waarschijnlijk dat de therapie niet toereikend is en aanpassing behoeft. Acceptabele glucose- en (of) fructosaminewaarden in combinatie met een inacceptabel HbA1c-percentage doen vermoeden dat de therapie-adviezen wel juist waren maar slechts gedurende korte tijd voor de polikliniekcontrole werden opgevolgd. In deze situatie lijkt aanpassing van het therapeutisch beleid niet zinvol, maar moet worden aangedrongen op betere opvolging van de adviezen. Kennelijk speelt dit met name bij patiënten met overgewicht een rol gezien de meer discrepante waarden bij deze patiëntengroep.
Literatuur
Nathan DM, Singer DE, Hurxthal K, Goodson JD. The clinicalinformation value of the glycosylated hemoglobin assay. N Engl J Med 1984;310: 34: 1-6.
Goldstein DE. Is glycosylated hemoglobin clinicallyuseful? N Engl J Med 1984; 310: 384-5.
Reitsma WD. De betekenis van geglycosyleerde hemoglobinevoor de diagnostiek en behandeling van diabetes mellitus.Ned Tijdschr Geneeskd 1985; 129:1718-20.
Baker JR, Johnson RN, Scott DJ. Serum fructosamineconcentrations in patients with type II (non-insulin-dependent) diabetesmellitus during changes in management. Br Med J 1984; 288: 1484-6.
Vermes I, Cromme PVM, Zeyen LJJM, Veen EA van der. Hetfructosaminegehalte in serum: een alternatief voor het percentagegeglycosyleerd hemoglobine als maat voor de diabetesregulering.Ned Tijdschr Geneeskd 1986; 130:542-5.
Koskinen P, Irjala K, Viikari J, Panula-Ontto R,Matikainen MT. Serum fructosamine in the assessment of glycaemic control indiabetes mellitus. Scand J Clin Lab Invest 1987; 47: 285-92.
Smart LM, Howie AF, Young RJ, Walker SW, Clarke BF, SmithAF. Comparison of fructosamine with glycosylated hemoglobin and plasmaproteins as measures of glycemic control. Diabetes Care 1988; 11:433-6.
Cefalo WT, Parker BT, Johnson CR. Validity of serumfructosamine as index of short term glycemic control in diabetic outpatients.Diabetes Care 1988; 11: 662-4.
Negoro H, Morley JE, Rosenthal MJ. Utility of serumfructosamine as a measure of glycemia in young and old diabetic andnon-diabetic subjects. Am J Med 1988; 85: 360-4.
Holman RR, Turner RC. The basal plasma glucose: a simplerelevant index of maturity-onset diabetes. Clin Endocrinol (Oxf) 1980; 14:279-86.
Muir A, Howe-Davies SA, Turner RC. General practice careof non-insulin-dependent diabetes with fasting blood glucose measurements. AmJ Med 1982; 637-40.
Pecoraro RE, Koepsell TD, Chen MS, Lipsky BA, Belcher DW,Inui TS. Comparative clinical reliability of fasting plasma glucose andglycosylated hemoglobin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. DiabetesCare 1986; 9: 370-5.
Iserna C, Contaldo F, Scalfi L, Cocozza S, Monticelli A,Pellegrino A. Is HbA1c measurement superfluous in NIDDM? DiabetesCare 1988; 1: 512-4.
Sackett DL, Haynes RB, Tuqwell P. Clinical epidemiology.A basic science for clinical medicine. 1st ed. Boston: Little, Brown,1985.
Johnson RN, Metcalf PA, Baker JR. Fructosamine, a newapproach to the estimation of serum glycosylprotein. An index of diabeticcontrol. Clin Chim Acta 1982; 127: 87-95.
Miedema K. Hemoglobine A1c, ontwikkeling van eenbepalingsmethode en enige klinische toepassingen. Groningen, 1981.Proefschrift.
Alberti KGMM, Gries FA. Eur-NIDDM-PG: Proposal for aconsensus on the management of NIDDM. European NIDDM policy group. Terperse.
Pecoraro RE, Chen MS, Porte D. Glycosylated hemoglobinand fasting plasma glucose in the assessment of outpatient glycemic controlin NIDDM. Diabetes Care 1982; 5: 592-9.
Wagner R, Lowenstein I, Gieshoff B. Use of thefructosamine test to appraise the metabolic situation of diabetics with renalinsufficiency. Dtsch Med Wochenschr 1987; 112: 175-7.
Flückiger R, Woodtli T, Berger W. Evaluation of thefructosamine test for the measurement of plasma protein glycation.Diabetologia 1987; 30: 648-52.
McCance DR, Coulter D, Smye M, Kennedy L. Effect offluctuations in albumin on serum fructosamine assay. Diabetic Med 1987; 4:434-6.
Artikelinformatie
(Geen onderwerp)
Amsterdam, oktober 1989,
Met belangstelling, maar ook met enige verbazing, lazen wij het artikel van de collegae Mercelina, Degenaar en Nieuwenhuijzen Kruseman over het verband tussen nuchter bloedglucose, fructosamine in het serum en HbA1c-gehalte bij 98 patiënten met niet van insuline afhankelijke diabetes mellitus (1989;1887-9). Zij vinden onder andere een slechts matige correlatie tussen het nuchter bloedglucosegehalte en de HbA1c-bepaling (r = 0,62) en een vrij lage sensitiviteit (64%); de specificiteit bedroeg 82%.
De voorspellende waarde van het nuchter bloedglucosegehalte ten aanzien van een aanvaardbaar HbA1c-percentage bleek met 37% ronduit bedroevend te zijn, terwijl deze ten aanzien van een niet-aanvaardbaar HbA1c-percentage goed was (93%). Nu zijn deze waarden uiteraard mede afhankelijk van de gebruikte grenswaarden. Deze bleken overgenomen van een bijeenkomst in Berlijn, waar een nuchtere bloedglucosewaarde van < 8,0 mmol/l en een HbA1c-percentage < 7,6% waren aanbevolen. Behalve dat deze getallen arbitrair gekozen zijn, is het bekend dat HbA1c-waarden tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen. Bovendien zijn, zoals bekend, capillair en veneus bloed en plasma- en ‘vol bloed’-glucosewaarden ook niet geheel vergelijkbaar. Hierdoor kunnen de regressielijnen tussen nuchter bloedglucosegehalte en HbA1c verschillen. Wellicht zouden dus met andere grenswaarden van het HbA1c of nuchter bloedglucosegehalte betere voorspellende waarden kunnen worden bereikt. Daarnaast lijkt toch de gevonden correlatiecoëfficiënt van 0,62 tussen HbA1c en nuchter bloedglucosegehalte wat mager.
In een nog doorlopende studie vinden wij bij 186 vergelijkbare patiënten (afkomstig uit 22 huisartsenpraktijken; niet uit een (academisch) ziekenhuis) een correlatiecoëfficiënt van 0,79 tussen nuchter plasmaglucosegehalte en HbA1c (de regressielijn was: HbA1c = 1,145 x NPG – 3,16). Bij deze patiënten bleken sensitiviteit en specificiteit respectievelijk 98 en 71 % te bedragen. De voorspellende waarde van nuchter plasmagehalte ten aanzien van het aanvaardbaar, respectievelijk niet-aanvaardbaar zijn van het HbA1c-gehalte bleek 97, respectievelijk 82% te zijn. Voor deze berekening werden overigens dezelfde grenswaarden (nuchter plasmagehalte < 8,0 mmol/l en HbA1c < 7,6%) gebruikt.
Wellicht kunnen deze gegevens de Nederlandse arts steunen in het idee, dat (althans in Amsterdam) het nuchter plasmaglucosegehalte wel degelijk een aanvaardbare afspiegeling is van het HbA1c-gehalte bij patiënten met niet van insuline afhankelijke diabetes mellitus.
(Geen onderwerp)
Maastricht, oktober 1989,
Van Haeften, Walstra en Rustemeijer trachten door een vergelijking van onderzoekresultaten de conclusie van ons artikel te bestrijden. Het is echter de vraag of vergelijking van beide onderzoeken wel gerechtvaardigd is. De door ons genoemde sensitiviteit en specificiteit betreffen het vermogen van de nuchtere glucosebepaling om aanvaardbare controle vast te stellen. Naar wij veronderstellen, betreffen deze waarden bij Van Haeften et al. de betekenis van het nuchtere glucose voor onaanvaardbare controle. In ons onderzoek was het merendeel (86%) van de betrokken patiënten met niet van insuline afhankelijke diabetes mellitus blijkens een HbA1c-percentage > 7,6% matig gereguleerd. Dit is de grenswaarde die door de ‘European NIDDM Policy Group’ werd aanbevolen voor een onderscheid tussen aanvaardbare en niet-aanvaardbare controle. Aangezien HbA1c-waarden tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen, werd in een latere publikatie van de Policy Group als grenswaarde voor aanvaardbare metabole controle het gemiddelde HbA1c-percentage plus 4 maal de standaarddeviatie voor niet diabetes-personen aanbevolen. Uit de door Van Haeften et al. genoemde sensitiviteit, specificiteit en voorspellende waarden kan berekend worden dat 42% van de door hen onderzochte patiënten een aanvaardbaar HbA1c-percentage, d.w.z. ≤ 7,6%, had en derhalve 58% van de patiënten matig gereguleerd was. Op basis van de hiervoor genoemde mogelijke verschillen in referentiewaarden voor het HbA1c-percentage kan men zich afvragen of met matige regulatie door Van Haeften et al. dezelfde patiëntengroepen worden bedoeld als in ons onderzoek. Voorts ontbreekt in de berichtgeving van Van Haeften et al. informatie over het aantal patiënten met overgewicht, hetgeen blijkens ons onderzoek ook van invloed is op de sensitiviteit, specificiteit en voorspellende waarde van het nuchter glucosegehalte ten aanzien van een aanvaardbare controle.
Overeenkomstig wederom de aanbevelingen van de European NIDDM Policy Group, en overgenomen in de NHG-standaard, beschouwden wij een nuchter bloedglucosegehalte < 8,0 mmol nog passend bij een aanvaardbare metabole regulatie. Van Haeften et al. hanteren dezelfde grenswaarde, echter voor plasmaglucosewaarden. In plasma is de glucosewaarde ca. 1 mmol hoger dan in veneus bloed. Van Haeften et al. hadden er wellicht juister aan gedaan voor een vergelijking met ons onderzoek in hun berekening een grenswaarde voor nuchter plasmaglucose van 9,0 mmol/l aan te nemen.
De voorspellende waarde van een diagnostische test is sterk afhankelijk van de prevalentie of de a priori-kans dat de op te sporen aandoening aanwezig is.1 De voorspellende waarde van het nuchter glucosegehalte ten aanzien van een aanvaardbaar HbA1c-percentage neemt op basis van alleen al een toegenomen a priori-kans toe. Terecht merken Van Haeften et al. op dat ons onderzoek gericht was op een tweede- en derdelijnspopulatie, terwijl hun onderzoek een eerstelijnspopulatie betreft. In deze laatste situatie is het zeer goed mogelijk dat het aantal patiënten met aanvaardbare regulatie groter is dan in ons onderzoek. Patiënten met matige regulatie, om wat voor reden dan ook, worden immers sneller verwezen naar de tweede lijn. Maar het is wel van belang dat deze groep in de eerste lijn tijdig wordt onderkend. Zoals geschetst in ons artikel is hiertoe alleen bepaling van het nuchter glucosegehalte ontoereikend.
Wij zien dan ook geen aanleiding onze conclusies te herzien. Ten overvloede willen wij benadrukken dat de medicus practicus ook in de eerste lijn met de nodige reserve een aanvaardbaar nuchter glucosegehalte dient te beoordelen en in dat geval niet zonder meer concludeert dat de regulatie acceptabel is. Hiertoe blijft onzes inziens de HbA1c-waarde de beste en op dit moment enig echt hanteerbare graadmeter.
Helm HJ van der, Hische EAH. Gevoeligheid, specificiteit en diagnostische waarde van laboratoriumonderzoekingen. [LITREF JAARGANG="1979" PAGINA="1944-51"]Ned Tijdschr Geneeskd 1979; 123: 1944-51.[/LITREF]