Benigne levertumoren en orale anticonceptiva: diagnostiek en behandeling

Inleiding

Inleiding

Er bestaat geen communis opinio over de behandeling van benigne tumoren van de lever die ontstaan zijn tijdens of na gebruik van orale anticonceptiva (het zogenaamde ‘piladenoom’). Sinds de eerste publikatie over een mogelijk causaal verband tussen het gebruik van orale anticonceptiva en het ontstaan van (benigne) tumoren in de lever1 zijn over dit onderwerp vele artikelen verschenen, ook in dit tijdschrift.2-4 Naar aanleiding van onze eigen ervaringen bij 15 vrouwen met een dergelijke tumor en na bestudering van de literatuur over dit onderwerp willen wij enkele aanbevelingen doen voor het te volgen beleid.

PatiËnten

In de periode 1977 tot en met 1985 werden 15 vrouwen bij wie tijdens of na gebruik van orale anticonceptiva een, vermoedelijk benigne, levertumor werd ontdekt, voor verder onderzoek en eventuele behandeling naar de heelkundige afdeling van het Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt verwezen (tabel). De gemiddelde leeftijd bedroeg 33 (22-55) jaar en de gemiddelde duur van het ‘pilgebruik’ was 9 (2-19) jaar. Bij de helft van de patiënten werd de tumor ontdekt bij onderzoek wegens chronische pijn rechts subcostaal of in epigastrio. Drie patiënten hadden acuut hevige pijn in de bovenbuik gekregen, die bij een van hen gepaard ging met een intraperitoneale bloeding en hypovolemische shock. Bij vier patiënten was de tumor een toevalsbevinding bij echografie wegens buikklachten.

Bij routine-laboratoriumonderzoek werd bij de meeste patiënten een verhoging van de leverenzymen in het serum gevonden, meestal van de alkalische fosfatase en ?-GT. De gemiddelde doorsnede van de tumor bij echografie was 8 (3-15) cm. Bij 6 van de 8 patiënten bij wie voor de operatie leverbiopsie was verricht, was de histologische diagnose hepatocellulair adenoom; bij de 2 overigen focale nodulaire hyperplasie, hoewel bij een van hen (A) de mogelijkheid van een maligniteit niet geheel werd uitgesloten.

De behandeling bestond bij 12 patiënten uit operatieve verwijdering van het gezwel; bij 2 patiënten werd de operatie een half tot één jaar uitgesteld om regressie van de tumor na staken van de orale anticonceptiva af te wachten. Bij 11 patiënten werd een segmentresectie of lokale excisie van de tumor uitgevoerd, maar bij één patiënt (F) moest hemihepatectomie rechts worden verricht omdat de tumor de gehele rechter leverkwab in beslag nam. Bij deze patiënt ontstonden tijdens de operatie hemostase-afwijkingen, die hebben bijgedragen tot nabloedingen waarvoor tweemaal relaparotomie noodzakelijk was. Hierna ontstond een ‘multiple organ failure’, waarvan zij op de vierde dag na de operatie overleed.

Bij patiënt G, die een bloeding had, uitgaande van een centraal in de lever gelegen hepatocellulair adenoom, werd afgezien van operatieve verwijdering, maar volstaan met ligatie van de desbetreffende tak van de arteria hepatica. Het klinische beloop werd gecompliceerd door een periode van enkele dagen koorts tot 39°C. Tot één week na de operatie waren de leverenzymen in het plasma verhoogd (SGOT: 2000-3000 IUl), die daarna normaal werden. Een recidiefbloeding heeft zich niet voorgedaan. Bij na-onderzoek, 2 jaar na de operatie, was de tumor onveranderd in grootte.

Bij de patiënten I en K werd van operatieve behandeling afgezien. In beide gevallen ging het om asymptomatische tumoren van betrekkelijk geringe afmeting. Bij herhaald echografisch onderzoek was de tumor niet groter geworden, evenmin kleiner, ondanks staken van gebruik van de orale anticonceptiva.

Na de initiële behandeling werden de patiënten gecontroleerd door middel van echografisch onderzoek van de lever. Een recidief van de tumor kon bij géén van hen worden aangetoond. Drie patiënten met een levertumor die aanvankelijk als benigne was geklasseerd, bleken bij operatie een hepatocellulair carcinoom (HCC) van het fibrolamellaire type te hebben. Er werd volstaan met een ruime lokale excisie van de tumor. Hoewel bij één van haar tumorcellen in een lymfeklier in het ligamentum hepatoduodenale werden aangetroffen, is zij nu, 8 jaar na de resectie, in goede gezondheid en zonder aantoonbare resttumor of tumorrecidief.5

Het merendeel van de solide benigne tumoren die in de lever kunnen voorkomen, bestaat uit hemangiomen, hepatocellulaire adenomen (HCA) en focale nodulaire hyperplasieën (FNH).6 In dit artikel beperken wij ons tot het hepatocellulaire adenoom en de focale nodulaire hyperplasie.

Symptomen

Bij twee derde van onze patiënten waren acute of chronische buikklachten de aanleiding tot verder onderzoek. Bij 3 van de 6 patiënten met een HCA was sprake van een bloeding in de tumor, die bij één patiënt leidde tot een hemoperitoneum met hypovolemische shock. Dit is in overeenstemming met gegevens uit de literatuur.78 Bij de tumoren die uiteindelijk als FNH werden geklasseerd, werden geen klinische of histologische verschijnselen van een bloeding aangetroffen. Volgens Klatskin is echter ook bij 20 van de patiënten met een FNH een bloeding het eerste symptoom.7 Een tumor van geringe afmetingen (kleiner dan 5-6 cm in doorsnede) zal meestal weinig symptomen geven en als toevalsbevinding bij echografie, CT-scan of laparotomie worden gevonden. Pas bij groei van de tumor kunnen klachten van chronische pijn in de bovenbuik ontstaan, waarschijnlijk veroorzaakt door toename van het levervolume of compressie van aangrenzende organen.

Diagnostiek

Bij 11 van de 15 patiënten was het gehalte van alkalische fosfatase en (of) ?-glutamyltranspeptidase van het serum verhoogd. Bij sommige patiënten was deze bevinding bij een oriënterend bloedonderzoek de aanleiding tot verder onderzoek, gericht op een leveraandoening. Bij géén van de patiënten was het gehalte aan ?-foetoproteïne verhoogd, of werd HBsAg gevonden, ook niet bij de 3 vrouwen die later een levercelcarcinoom bleken te hebben. Dit komt overeen met wat bij patiënten uit de Mayo Clinic is waargenomen.8

Van de beeldvormende methoden is de echografie de eenvoudigste en goedkoopste om ruimte-innemende processen in de lever aan te tonen.910 Bij alle patiënten kwamen de preoperatief door echografie vastgestelde grootte en plaats van de tumor overeen met de operatieve bevindingen. Bovendien kon met echografie worden vastgesteld of de plaats van de tumor zich leende voor biopsie tijdens laparoscopie dan wel voor echografisch geleide punctie.

Scintigrafie met technetium-colloïd kan een hulpmiddel zijn bij de differentiatie tussen benigne en maligne tumoren. Een carcinoom zal in het algemeen geen colloïd opnemen, terwijl HCA en FNH dat wel doen. Verdere differentiatie is mogelijk door scintigrafie met technetium-hydroxyiminodiacetylzuur (HIDA).11 Een snelle opname van het HIDA-radiofarmacon gevolgd door een vertraagde uitscheiding, doordat functionele galductuli ontbreken, pleit voor de diagnose FNH. Een goed gedifferentieerd HCC kan echter ook HIDA opnemen, hoewel de snelheid van opname vertraagd is.12

Om de plaats van de tumor in de lever te bepalen en de risico's van een eventuele resectie te schatten, kan een CT-scan aanvullende informatie opleveren. Grote tumoren kunnen echter het gezonde leverweefsel verdringen, waardoor op de CT-scan de anatomische grenzen niet zijn te herkennen. De mate van resectabiliteit is ook door angiografie niet met zekerheid vast te stellen; dit onderzoek geeft echter wel aanvullende informatie over afwijkend verloop van de leverarteriën, hetgeen van belang kan zijn voor een eventuele operatie. Dit belang wordt echter overschat. Naar onze mening is angiografie dan ook niet vereist voor het preoperatieve onderzoek van patiënten met een levertumor, maar kan worden vervangen door peroperatieve echografie. De laatste stap in de diagnostiek kan bestaan uit een histologische diagnose, verkregen door biopsie uit de tumor, liefst onder directe visie tijdens laparoscopie. Als echter een maligne aandoening wordt vermoed, op grond van echografie, CTscan of verhoogd ?-foetoproteïnegehalte, verdient wellicht een histologische diagnose tijdens laparotomie de voorkeur. Een percutane leverbiopsie uit een potentieel te reseceren maligne tumor in de lever kan theoretisch aanleiding geven tot entmetastasen elders in de buikholte. Over de kans op deze complicatie zijn echter geen gegevens bekend, alleen een enkele casuïstische mededeling in de literatuur. Het (theoretische) risico van de entmetastasen kan men waarschijnlijk ontgaan door een biopt uit de tumor te nemen door normaal leverweefsel heen.

Het belang van het uitsluiten van maligniteit door middel van biopsie is duidelijk. Toch blijkt er ook bij onze patiënten discrepantie te bestaan tussen de preoperatieve diagnose, gesteld op een naaldbiopt, en de uiteindelijke diagnose op het operatiepreparaat. Dit kan komen door de matige kwaliteit van sommige naaldbiopten, doordat het verkregen materiaal niet representatief is voor de tumor als geheel (‘sampling error’) en door onbekendheid van de patholoog-anatoom met de morfologie van goed gedifferentieerde tumoren zoals de fibrolamellaire vorm van HCC of de overgangsvormen tussen HCA en FNH.

Het natuurlijke beloop

Alvorens nader in te gaan op het natuurlijke beloop van benigne levertumoren in samenhang met orale anticonceptiva, enkele opmerkingen over het eventuele causale verband. De hausse van publikaties die daarover is ontstaan na de eerste publikatie van Baum et al.,1 kan niet alleen verklaard worden uit een toegenomen belangstelling en betere diagnostische hulpmiddelen. Epidemiologisch onderzoek doet een relatie vermoeden tussen het langdurig gebruik van orale anticoceptiva en HCA.13 Bij vrouwen die langdurig de ‘pil’ gebruiken zou de incidentie van HCA 3 tot 4 per 100.000 gebruiksters zijn.14 Orale anticonceptiva zijn waarschijnlijk minder van invloed op het ontstaan van FNH.15 De resultaten van dierexperimenteel onderzoek zijn tegenstrijdig: bij ratten die langdurig met een hoge dosering oestrogenen werden behandeld, ontstonden hyperplastische noduli of leverceladenomen,16-18 maar mestranol, dat als de pathogene stof wordt beschouwd, had dit effect niet.19 Het feit dat de oudste orale anticonceptiva voornamelijk mestranol bevatten, maakt een goede vergelijking tussen mestranol en de andere oestrogenen mogelijk. Slechts één van onze patiënten heeft een preparaat gebruikt dat mestranol bevatte.

Hoewel niet duidelijk is aangetoond dat exogene oestrogenen bij de mens mutaties in de hepatocyt initiëren, lijken steroïde hormonen wel een effect te hebben op de vascularisatie van een reeds aanwezige tumor. Het belangrijkste argument hiervoor is de peliosis hepatis die voorkomt bij vrouwen die orale anticonceptiva gebruiken.20 Deze afwijking, die gekenmerkt wordt doorverwijde sinusoïden waardoor in de lever confluerende ruimten met bloed ontstaan, komt ook voor bij mannen die steroïde hormonen gebruiken.2122 Ook het feit dat benigne levertumoren bij pilgebruiksters groter zijn en een grotere kans op bloedingen geven dan dezelfde soort levertumoren bij niet-pilgebruiksters, maakt het waarschijnlijk dat deze middelen de vasculatuur en daardoor de groei van levertumoren kunnen beïnvloeden.7 Het is aannemelijk dat de lagere doseringen oestrogenen in de huidige minipil deze effecten in mindere mate zullen hebben.

Betrouwbare gegevens over het natuurlijke beloop bij een grote groep patiënten met een HCA of FNH ontbreken. Goed gedocumenteerde regressie en zelfs ‘verdwijnen’ van benigne levertumoren 1-8 jaar na staken van de orale anticonceptiva zijn beschreven.23-26 In alle gevallen ging het om een leverceladenoom. Regressie van een focale nodulaire hyperplasie is zeldzamer.27 Bij onze eigen patiënten hebben wij geen regressie waargenomen, maar de periode na het staken van de pil is betrekkelijk kort geweest. Ook na ligatie van de toevoerende tak van de A. hepatica (patiënt G) werd echter na 2 jaar geen verkleining van de tumor waargenomen. Klatskin heeft het klinische beloop beschreven bij 107 patiënten met een HCA of FNH gedurende een observatieperiode van 2 maanden tot 6 jaar.7 Acht patiënten overleden ten gevolge van een hemoperitoneum of een bloeding in de tumor ondanks een acute operatie bij 5 van hen. De kans dat een bloeding in de vrije buikholte ontstaat, is bij een hepatocellulair adenoom ongeveer 3 maal zo groot als bij een focale nodulaire hyperplasie.28 Daarbij is ook de grootte van de tumor van belang. Bij tumoren kleiner dan 5 à 6 cm doorsnede is de kans op een bloeding gering.7 Een gunstig beloop bij patiënten met FNH is ook door anderen beschreven.8

De kans op maligne transformatie of op hepatocellulair carcinoom in een tumor die-aanvankelijk benigne lijkt, is weliswaar gering, maar niet uitgesloten zoals uit ons eigen onderzoek blijkt. Tot 1983 zijn 35 jonge vrouwen beschreven bij wie tijdens gebruik van orale anticonceptiva een hepatocellulair carcinoom in een overigens normale lever werd ontdekt.15 Henderson et al. menen dat er een statistisch significant verband bestaat tussen het langdurig gebruik van orale anticonceptiva en maligne levertumoren.29 Deze mening wordt niet gedeeld door twee andere autoriteiten op dit gebied.30 De meeste carcinomen, aangetroffen bij vrouwen tijdens of na het gebruik van de pil, worden histologisch geclassificeerd als de fibrolamellaire variant van het hepatocellulaire carcinoom. Deze vorm van goed gedifferentieerd levercelcarcinoom heeft een relatief gunstige prognose.3132 In het overzichtsartikel van Klatskin wordt melding gemaakt van 3 patiënten met een HCC in een tumor die de kenmerken heeft van een hepatocellulair adenoom.7 Na revisie van de histologische coupes van onze patiënt A merkte Klatskin op dat de fibreuze septa, gerangschikt in de stervorm, karakteristiek voor een FNH, de indruk wekten dat het carcinoom begonnen was in een FNH als primaire tumor (persoonlijke mededeling). Aangezien echter de fibrolamellaire variant van de HCC vaker voorkomt bij jonge vrouwen dan bij mannen kan het verband met pilgebruik op louter toeval berusten.30

Behandeling van benigne levertumoren

Waarschijnlijk zal in de komende jaren door het toenemende gebruik van echografie bij de diagnostiek wegens buikklachten een groter aantal levertumoren bij jonge vrouwen gediagnostiseerd worden. Wanneer het gaat om een histologisch benigne tumor die ontdekt wordt tijdens of na pilgebruik zal een keuze moeten worden gemaakt tussen conservatief beleid met (echografische) controle van de tumor, of actieve behandeling, bestaande uit resectie van de tumor of ligatie, eventueel embolisatie, van de voedende tak van de A. hepatica. Een afwachtende houding lijkt gerechtvaardigd bij benigne levertumoren van betrekkelijk geringe afmetingen (kleiner dan 5-6 cm in doorsnede) die asymptomatisch zijn.

Grotere tumoren komen voor resectie in aanmerking als zij klachten geven, of als zij asymptomatisch zijn maar histologisch als hepatocellulair adenoom zijn geklasseerd. De plaats van de tumor is mede van invloed op de beslissing tot operatieve therapie. Wanneer de tumor zich bevindt aan de periferie van de rechter leverkwab, of in het laterale segment van de linker leverkwab, kan lokale resectie op eenvoudige wijze worden uitgevoerd met zeer geringe sterfte en morbiditeit. In de meeste gevallen kan hiermee worden volstaan en is hemihepatectomie niet noodzakelijk.

Kort geleden zijn enkele methoden ontwikkeld om de complicaties van partiële leverresectie te beperken. Een belangrijke aanwinst is het gebruik van peroperatieve echografie, waardoor de intrahepatisch gelegen bloedvaten en galwegen aan de operatietafel gelokaliseerd kunnen worden. Tevens is de uitbreiding van de tumor en zijn kleinere, nog niet eerder gediagnostiseerde tumoren vast te stellen.3334 Dank zij de peroperatieve echografie is een anatomische segmentresectie mogelijk met behoud van zoveel mogelijk normaal leverweefsel. De techniek van de resectie is verbeterd door gebruik van de ultrasonore dissector (CUSA, Sonotec) waarmee uitsluitend het parenchymateuze leverweefsel wordt ‘losgetrild’ en geaspireerd, zodat de galbuisjes en bloedvaten als afzonderlijke structuren kunnen worden geligeerd.35 Gebruik van deze beide methoden kan ons inziens het risico van een leverresectie beperken.

Bij tumoren centraal in de lever, of bij patiënten met een verhoogd operatierisico in geval van een grote abdominale ingreep, is ligatie van de desbetreffende tak van de A. hepatica een alternatief.28 Waarschijnlijk biedt dit wel bescherming tegen een eventuele bloeding, maar de tumor wordt daardoor niet altijd kleiner. Embolisatie van de voedende tak van de A. hepatica heeft als voordeel dat er geen laparotomie voor nodig is,36 maar het zal niet altijd mogelijkzijn selectief de juiste arterie te emboliseren zonder tevens de doorgankelijkheid van de A. cystica of een andere belangrijke tak in gevaar te brengen.

Hoewel maligne levertumoren bij westerse vrouwen die orale anticonceptiva gebruik(t)en waarschijnlijk zelden voorkomen, moet progressie van een ‘benigne’ levertumor ondanks staken van de orale anticonceptiva tot operatieve exploratie leiden en zo mogelijk tot resectie van de tumor.

Na aanvaarding van dit artikel werden in 1985 nog twee patiënten door ons behandeld. De gegevens van hen beiden zijn alsnog hierin verwerkt.

De auteurs danken prof. J.H.P Wilson voor kritische lezing van het manuscript.