Drie patiënten met tuberculeuze meningitis; behandeling al starten bij waarschijnlijkheidsdiagnose

Eindhoven, april 2008,

Met interesse lazen wij de klinische les van collega’s Molenaar et al. (2008:593-8). Zij vermelden dat het KNVC Tuberculosefonds geen richtlijn heeft voor tuberculeuze meningitis. Er bestaat echter wél een richtlijn ‘Medicamenteuze behandeling van tuberculose’ van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT).1 Deze adviseert over tuberculeuze meningitis: ‘Daarom dient er bij een matige tot sterke verdenking hierop altijd te worden behandeld. Onbehandelde meningitis tuberculosa vormt een groter gevaar voor de patiënt dan de mogelijke toxiciteit van de anti-tuberculosemiddelen.’ Verder wordt geadviseerd alle patiënten met meningitis tuberculosa met corticosteroïden te behandelen. De conclusies van de auteurs worden in deze richtlijn dus onderschreven.

Op grond van de adviezen uit de Nederlandse richtlijn willen wij bovendien enkele kanttekeningen plaatsen bij de behandeling van patiënt A.

Ten eerste: na 2 maanden behandeling met de gebruikelijke 4 middelen wordt de toediening van ethambutol gestaakt, terwijl de richtlijn juist adviseert het gebruik van pyrazinamide te beëindigen (zie aanbevelingen paragraaf 4.2.3 en 4.2.7).

Ten tweede: na 6 maanden behandeling ontstaan pulmonale en mediastinale afwijkingen met een positieve ziehl-neelsen- en auraminekleuring van het sputum. Sputumkweken en kweken van bronchusspoelsel blijven negatief. Er werd geen punctie van mediastinale klieren verricht, ter verkrijging van weefsel voor kweek en resistentiebepaling. Hierop had een vervolgbehandeling wellicht gericht afgestemd kunnen worden.

Ten derde: bij vermoeden van therapieontrouw adviseert men in de richtlijn een patiënt met direct geobserveerde therapie (DOT) te behandelen. Bij falen van therapie wordt geadviseerd om analyse naar malabsorptie en inadequate spiegels (door bijvoorbeeld comedicatie) van gebruikte tuberculostatica te verrichten. De auteurs maken hiervan geen melding.

Ten vierde: wanneer men denkt aan resistentie adviseert zowel de Nederlandse als de Amerikaanse richtlijn2 nooit slechts één enkel medicament toe te voegen aan een falend regime om het gevaar van resistentieontwikkeling te verkleinen.

Het diagnosticeren van tuberculose blijkt soms lastig, doordat deze ziekte ‘alles kan imiteren’. Bovendien hebben de gebruikte tests veelal een lage sensitiviteit. Van belang vinden wij dat bij diagnostiek, behandeling en follow-up van patiënten met tuberculose een deskundige wordt betrokken, te weten een longarts of een arts werkzaam in de tuberculosebestrijding. Deze heeft expertise op het gebied van diagnostiek en behandeling volgens geldende Nederlandse richtlijnen.

Leiden, mei 2008,

Wij danken collega’s Verheijen et al. voor hun reactie en het onder de aandacht brengen van de Nederlandse richtlijn voor de medicamenteuze behandeling van tuberculose. Zij melden terecht dat een patiënt met tuberculeuze meningitis (TM) medebehandeld moet worden door een tuberculosedeskundige, in de praktijk vaak een longarts met specifieke interesse of ervaring. Vanaf het begin werden onze patiënten medebehandeld door de longarts, onder andere voor bepaling van de keuze van antituberculosemiddelen, duur van de behandeling en (interpretatie van) de diagnostiek.

Hoe lastig het kan zijn om een correct beleid te volgen, blijkt uit het verschil in initiële duur van antituberculosemiddelen bij TM in de verschillende internationale richtlijnen: de aanbevolen duur varieert van 6 maanden (WHO),1 6-9 maanden (Nederland),2 tot 9-12 (VS)3 en 12 maanden (Verenigd Koninkrijk)4 en zelfs de keuze van de middelen is niet geheel dezelfde. Deels wordt dit veroorzaakt door internationale verschillen in vóórkomen en aard van resistentie voor antituberculosemiddelen, maar ook door gebrek aan goede gerandomiseerde studies op dit gebied.

Met onze klinische les willen wij echter zeker benadrukken dat er verschillende (ernstige) neurologische complicaties kunnen optreden bij TM die directe betrokkenheid en medebehandeling van niet alleen de tuberculosedeskundige of longarts, maar ook de neuroloog en soms de neurochirurg in de acute fase en de follow-upfase vereisen. Een multidisciplinaire behandeling is dus bijna altijd aangewezen.

Utrecht, mei 2008,

Met interesse lazen wij de klinische les over tuberculeuze meningitis, waarin collega’s Molenaar et al. (2008:593-8) betogen dat men bij een klinisch vermoeden hiervan al behandeling met tuberculostatica moet starten voordat er een definitieve bacteriologische diagnose is. Wij onderschrijven deze conclusie volledig.

Ook wij zagen recent 4 patiënten met tuberculeuze meningitis. 2 van deze patiënten waren niet bekend wegens pulmonale tuberculose en de ziekte manifesteerde zich op atypische wijze. Eén van deze patiënten was een Nederlandse vrouw die wegens buikklachten werd opgenomen. Zij kreeg tijdens opname koorts en later kreeg zij last van intermitterend dubbelzien en verwardheid. De liquor cerebrospinalis toonde behalve een lichte pleiocytose een verlaagde glucose- en een verhoogde eiwitwaarde. Korte tijd later overleed patiënte aan een asystolie. Bij deze vrouw waren in de liquor geen micro-organismen gezien en de PCR werd pas na het overlijden van de patiënte positief voor tuberculose. Later werd uit de liquorkweek Mycobacterium bovis getypeerd.

Deze infecties verlopen relatief vaak extrapulmonaal. M. bovis wordt meestal overgedragen via ongepasteuriseerde melk en slechts zelden van mens tot mens,1 zodat de meningitis bij deze vrouw waarschijnlijk een reactivering van een oude afwijking betrof. Hiermee wordt benadrukt dat ook bij patiënten uit niet-risicogroepen een tuberculeuze meningitis in de differentiaaldiagnose moet staan.

Verder willen wij erop wijzen dat de interferon-γ-‘release assays’ (IGRA’s) als screeningstest voor tuberculose bij deze patiëntencategorie van waarde kunnen zijn. De IGRA’s maken gebruik van twee antigenen specifiek voor M. tuberculosis complex, waarbij T-cellen worden geteld die in vitro aan deze antigenen worden blootgesteld en in reactie daarop interferon-γ produceren. Voordelen van de IGRA’s zijn dat ze niet reageren op vaccinatie met Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en dat hun uitslag in vergelijking met de mantouxtest specifieker is voor een besmetting of recent doorgemaakte infectie.2 De IGRA voor tuberculose wordt gewoonlijk op perifeer bloed uitgevoerd en heeft dan een gevoeligheid van 97,2% (95%-BI: 90,3-99,7).3

Recent is enige ervaring opgedaan met het uitvoeren van deze test op liquor cerebrospinalis om daarmee tuberculeuze meningitis aan te tonen. Hierbij werden hoge concentraties voor tuberculose specifieke T-cellen in de liquor aangetroffen. Deze analyse wordt sinds kort in de regio Utrecht ook voor klinische doeleinden toegepast.4

Leiden, mei 2008,

Collega’s Van Laarhoven et al. onderschrijven onze aanbeveling om vroegtijdig te starten met tuberculostatica bij een klinisch vermoeden van tuberculeuze meningitis (TM) op basis van 4 andere patiënten die zij recent hebben gezien. De Nederlandse vrouw die zij beschrijven, voldoet aan de door ons beschreven combinatie van klinische verschijnselen en liquorafwijkingen, waardoor het vermoeden zo sterk wordt dat het gerechtigd is te starten met behandeling zonder direct microbiologisch bewijs. Het klinische beeld bij deze patiënte met vooral verwardheid en koorts en daarnaast voorbijgaande neurologische verschijnselen (dubbelzien) geeft een reëel vermoeden van TM en het is illustratief dat de klassieke symptomen nekstijfheid en hoofdpijn ook in deze casus niet zijn beschreven.

Overigens wordt het door ons geadviseerde voorschrijven van corticosteroïden ook in een recente cochrane-review aanbevolen bij (hiv-negatieve) patiënten met TM om overlijden of ernstige neurologische restverschijnselen bij overlevenden te voorkomen.1 De patiënte van Van Laarhoven et al. en ook de door ons beschreven patiënten hadden deze adjuvante behandeling volgens de huidige inzichten moeten krijgen.