Drie patiënten met tuberculeuze meningitis; behandeling al starten bij waarschijnlijkheidsdiagnose

Zie ook de artikelen op bl. 616, 622, 627 en 637.

Dames en Heren,

Tuberculeuze meningitis is de meest levensbedreigende vorm van extrapulmonale tuberculose. Ondanks toenemende aandacht voor deze aandoening, is de prognose matig: 25-50 van de patiënten overlijdt of loopt ernstige neurologische schade op. Omdat slechts bij 10 van de patiënten een eerdere tuberculeuze infectie bekend is en de presentatie van tuberculeuze meningitis vaak atypisch is, dreigt de diagnose laat te worden gesteld. In deze les bespreken wij 3 ziektegeschiedenissen die het belang illustreren van vroege onderkenning en behandeling.

Patiënt A, een voorheen gezonde 30-jarige man van Surinaamse afkomst, werd op de spoedeisendehulpafdeling van ons ziekenhuis gebracht met sinds enige dagen bestaande malaise met hoofdpijn en braken. Sinds enkele uren was patiënt onhandelbaar.

Bij onderzoek zagen wij een onrustige man met een lichaamstemperatuur van 36,3°C. Hij had de ogen open, keek niet gericht, maar sloeg om zich heen en mompelde onverstaanbaar. Er waren geen tekenen van meningeale prikkeling en het overige neurologisch onderzoek bracht geen afwijkingen aan het licht.

De laboratoriumuitslagen met infectieparameters en natriumconcentratie staan vermeld in tabel 1. De thoraxröntgenfoto was niet afwijkend en de CT-scan van de hersenen ook niet. Toxicologisch onderzoek toonde recent gebruik van opiaten en cannabis, hetgeen een mogelijke verklaring werd geacht voor het ziektebeeld.

Enkele uren na opname steeg de lichaamstemperatuur tot 38,0°C en kreeg patiënt meningeale prikkelingsverschijnselen. Liquoronderzoek toonde een stijging van het aantal mononucleaire cellen met een verlaagde glucose- en een verhoogde eiwitwaarde (zie tabel 1). Een grampreparaat van de liquor en kleuringen op zuurvaste staven leverden geen verwekker op. Omdat een herpes-simplexencefalitis werd vermoed, werd gestart met aciclovir intraveneus.

Na 4 dagen ontstond hersenzenuwuitval: N.-abducensparese rechts en N.-oculomotoriusuitval links. CT van de hersenen vertoonde diezelfde dag een communicerende hydrocefalus (figuur 1) waarvoor aanvankelijk lumbale en later ventriculaire liquordrainage werd toegepast. Vanwege deze klinische complicaties, de eerdere liquorbevindingen en een positieve uitslag van een tuberculinetest (mantouxtest) met een induratie van 22 mm, kreeg patiënt behandeling met 4 tuberculostatica (isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol). Daarna verdween de koorts, verbeterde het bewustzijn en verminderden de oogbewegingsstoornissen. Hyponatriëmie (Na: 121 mmol/l) werd succesvol behandeld met vochtbeperking.

PCR-onderzoek van de liquor op tuberculose was pas bij de derde liquorafname positief. De löwenstein-jensenkweek en de ziehl-neelsen- en de auraminekleuringen van de liquor bleven echter bij herhaling negatief. Na 2 maanden was er goed herstel en werd de behandeling met 1 van de 4 tuberculostatica gestopt (ethambutol).

Na 6 maanden behandeling kreeg patiënt een kriebelhoest. Een thoraxfoto en een CT-scan lieten verdichtingen in de rechter longtop zien en meervoudige mediastinale kliervorming. Er was eenmalig een sterk positieve ziehl-neelsen- en auraminekleuring van het sputum (uitslag ‘+5’ in de bronkhorst-classificatie, dat wil zeggen meer dan gemiddeld 120 bacillen per 10 gezichtsvelden)1 en een positieve PCR-uitslag op tuberculose. Meerdere kweken van sputum en bronchusspoelsel bleven negatief. Er werd gedacht aan therapieontrouw of multiresistentie. Dit laatste kon niet aangetoond worden vanwege de negatieve kweken. Besloten werd de behandeling nog 3 maanden te continueren en te intensiveren met 4 tuberculostatica, tot een totale behandelduur van 9 maanden. Hierna was patiënt klachtenvrij.

In de weken na het stoppen van de behandeling ontstond een langzaam progressief piramidebaansyndroom links met lichte parese, ataxie, sensibele stoornissen en dysartrie. MRI liet 3 maanden na het stoppen van de behandeling met tuberculostatica een rechts paramediaan gelegen proces in mesencefalon en pons zien, passend bij een tuberculoom (figuur 2). Na hervatting van de behandeling met 2 tuberculostatica trad blijvende neurologische verbetering op. 4 jaar na het ontstaan van het tuberculoom resteert slechts een licht piramidebaansyndroom links.

Patiënt B, een 37-jarige van oorsprong Thaise vrouw, presenteerde zich met sinds een week toenemende klachten van hoofdpijn, misselijkheid en braken. Bij lichamelijk onderzoek viel alleen nekstijfheid op. Lichaamstemperatuur en neurologisch onderzoek gaven geen afwijkingen aan. Wij dachten aan een virale meningitis; liquoronderzoek toonde een bijpassende mononucleaire pleiocytose met niet-afwijkende glucosewaarde (zie tabel 1). In de loop van 2 dagen werd patiënte verward en onrustig en kreeg hallucinaties. De lichaamstemperatuur was verhoogd tot 39,0°C. CT van de hersenen en een thoraxfoto lieten geen afwijkingen zien. Hernieuwd liquoronderzoek toonde een vergelijkbaar celbeeld als bij opname, maar de glucoseconcentratie was gedaald naar 2,0 mmol/l. Het grampreparaat bevatte geen micro-organismen en de microscopische preparaten kleurden niet aan met kleuringen voor zuurvaste staven. Omdat gedacht werd aan een meningo-encefalitis, met virale dan wel bacteriële verwekker, kreeg patiënte aciclovir en ceftriaxon. In de daaropvolgende dagen daalde het bewustzijn, waarbij patiënte haar ogen spontaan open had, geen opdrachten uitvoerde, symmetrisch lokaliseerde op een pijnprikkel en geen verbale uitingen deed, kortom: een glasgow-comascore van E4M5V1. Ook ontstonden oogbewegingsstoornissen. MRI van de hersenen liet geen afwijkingen van het hersenparenchym zien, wel een communicerende hydrocefalus. Vervolgens werd behandeling gestart met 4 tuberculostatica (isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol) en werd een externe lumbale drain aangebracht, waarna de klinische toestand verbeterde.

11 dagen na opname, 4 dagen na start van de medicatie, overleed patiënte onverwacht ten gevolge van ventrikelfibrilleren. Later bleek de PCR van de liquor die was afgenomen op dag 7 positief voor Mycobacterium tuberculosis; de liquorkweken bleven steriel.

Patiënt C was een 31-jarige Pakistaanse man die met klachten van koorts, hoesten en hemoptoë de huisarts bezocht. De thoraxfoto vertoonde een beeld passend bij miliaire tuberculose. Bij opname op de afdeling Longziekten klaagde hij niet over hoofdpijn, misselijkheid of braken. Er werd diagnostiek naar pulmonale tuberculose ingezet.

In de loop van 3 dagen daalde het bewustzijn en werd voor het eerst neurologisch onderzoek gedaan. Patiënt had hierbij de ogen open en keek om zich heen, maar voerde geen opdrachten uit. Op een pijnprikkel was er symmetrische lokalisatie en maakte hij kreunende geluiden (E4M5V2). Er was sterke meningeale prikkeling. Het onderzoek van hersenzenuwen en extremiteiten toonde geen afwijkingen. Bij liquoronderzoek diezelfde dag zagen wij een pleiocytose met overwegend polynucleaire leukocyten en een verlaagde glucoseconcentratie (zie tabel 1). Er werd gestart met de toediening van meerdere tuberculostatica: isoniazide, rifampicine, pyrazinamide, ethambutol en cirpofloxacine. Tijdens opname werd de PCR van brochusspoelsel en liquor positief op tuberculose en werd uit beide monsters een bacterie uit het M. tuberculosis-complex met een niet-verminderde gevoeligheid gekweekt. Patiënt had een communicerende hydrocefalus waarvoor hij ontlastende lumbale puncties kreeg en later een ventriculoperitoneale drain. Hij had hyponatriëmie (laagste waarde 123 mmol/l) die niet reageerde op vochtbeperking en pas verminderde met zouttabletten en een hypervolemisch vochtbeleid. Ruim 10 weken na presentatie werd patiënt in verbeterde toestand overgeplaatst naar een in tuberculose gespecialiseerd centrum.

tuberculeuze meningitis

In westerse landen wordt de incidentie van tuberculeuze meningitis geschat op 0,85 ziektegevallen per 1 miljoen inwoners per jaar.2 In een populatie met een hoge prevalentie van tuberculose komt tuberculeuze meningitis vooral voor bij kinderen in de leeftijd van 6 maanden-5 jaar; bij lagere prevalenties zijn vooral volwassenen aangedaan. Van de onbehandelde tuberculosepatiënten krijgt 5-10 een infectie van het centrale zenuwstelsel.3 Risicofactoren voor tuberculeuze meningitis zijn overmatig alcoholgebruik, diabetes mellitus, maligniteiten, recent gebruik van corticosteroïden en hiv-infectie.

De besmetting met tuberkelbacillen begint met inhalatie van infectieuze partikels, waarna de bacillen de alveoli bereiken en zich vermenigvuldigen in lokale macrofagen.3 Tijdens de eerste weken ontstaat vanuit de longen een bacteriëmie. Bij tuberculeuze meningitis vindt dan verspreiding plaats langs de subpiale en subependymale ruimten (de zogenaamde foci van Rich) naar de meningen, waar een lymfocytaire meningitis ontstaat met exsudaatvorming. Deze bevindt zich ter plaatse van de basale liquorruimten, de fissuur van Sylvius, de hersenstam en het cerebellum. Verder ontstaat een encefalitis door invasie van het onderliggende brein langs piale vaten.

Kliniek

De klinische manifestatie van tuberculeuze meningitis is divers en verloopt aanvankelijk sluipend met lichte, aspecifieke klachten zoals hoofdpijn en braken.3 4 Koorts en meningisme zijn niet altijd de presenterende symptomen. In een Australische studie werd de diagnose slechts bij 37 van de patiënten op de dag van presentatie overwogen en kreeg 6 vanaf de eerste dag een behandeling voor tuberculeuze meningitis (vergelijk patiënt A en B).5 Na dagen tot weken ontstaan bewustzijns- of gedragsveranderingen of uitgesproken psychiatrische symptomen en hersenzenuwuitval door basale meningeale exsudaten (patiënt A en B). Epileptische aanvallen treden op bij 10-15. Later in het ziektebeloop kan focale uitval ontstaan met een hemiparese of bewegingsstoornissen, zoals tremor en choreatische bewegingen. Deze worden veroorzaakt door infarceringen door een vasculitis, voornamelijk in het A.-cerebri-mediagebied of ter plaatse van de basale ganglia. Vaak zijn er verschijnselen van verhoogde intracraniële druk door oedeem en hydrocefalus, zoals ook het geval was bij alle drie door ons beschreven patiënten. Uiteindelijk wordt een onbehandelde patiënt comateus, zoals onze patiënt B.

Aanvullend onderzoek en diagnose

Typerend in de liquor is bij tuberculeuze meningitis een lymfocytaire celreactie waarbij 100-750 cellen/mm³ gezien worden.3 In de eerste week overheersen soms polymorfnucleaire granulocyten, hetgeen andere bacteriële verwekkers doet vermoeden. De glucoseconcentratie in de liquor is bij ongeveer 70 verlaagd; vaak is er een langzaam progressieve afname in de loop van een onbehandelde tuberculeuze meningitis (patiënt A). Soms ontstaat in de eerste weken van behandeling een paradoxale reactie met stijging van het aantal leukocyten en toename van het percentage polymorfkernigen. Dit gaat vaak gepaard met tijdelijke verslechtering van het klinische beeld, maar het voorspelt niet een slechte uitkomst.6

De bacteriologische diagnose is moeilijk door lage sensitiviteit van de beschikbare onderzoeken. Deze lage gevoeligheid hangt samen met de trage groeisnelheid van de mycobacteriën en met de relatief beperkte hoeveelheid daarvan in de liquor. Nog steeds is een kleuring volgens Ziehl en Neelsen op zuurvaste staven de snelste test met een hoge specificiteit. Langdurig (> 30 min) en zo nodig herhaald onderzoeken van preparaten in het laboratorium van een groot volume liquor (> 6 ml) doet de sensitiviteit toenemen van 20 naar 80.4 7 De löwenstein-jensenkweek heeft een lage sensitiviteit en het kan 6-8 weken duren voordat de uitslag beschikbaar is. DNA-amplificatietests zoals PCR zijn snel, met een resultaat na 3-6 h, en hebben hun waarde bewezen bij pulmonale tuberculose, maar ze zijn beperkt gevalideerd bij tuberculeuze meningitis. In een meta-analyse van 14 studies was de specificiteit van PCR > 95, maar de sensitiviteit was beperkt.8 Ook voor PCR geldt dat de sensitiviteit toeneemt bij een groter liquormonster.7

Een andere diagnostische aanpak is op zoek gaan naar tuberculose elders in het lichaam, bijvoorbeeld door kweken van urine, sputum, bronchusspoelsel, beenmerg of nuchtere maaginhoud. Een thoraxfoto laat bij 25-50 van de patiënten met tuberculeuze meningitis een miliaire tuberculose zien. De mantouxtest kan nuttig zijn, maar is in het beginstadium van tuberculeuze meningitis bij 50 van de patiënten foutnegatief.

Differentiaaldiagnostisch komen verschillende aandoeningen in aanmerking: een bacteriële meningitis, een meningo-encefalitis door een herpes-simplexvirus, een meningitis door schimmels of gisten, neurosarcoïdose of een leptomeningeale maligniteit.

Ondanks herhaalde negatieve microbiologische bevindingen kan men ‘tuberculeuze meningitis’ als waarschijnlijkheidsdiagnose stellen. Het klinische vermoeden van tuberculeuze meningitis kan worden ondersteund door hydrocefalus en basale aankleuring van de hersenvliezen bij beeldvormend onderzoek, typerende liquorafwijkingen, aanwijzingen voor tuberculose elders in het lichaam, een positieve mantouxuitslag, een positieve PCR-uitslag van de liquor of een verbetering van het klinische beeld na behandeling met tuberculostatica. Maar alleen een kweek is bewijzend. Ook bij onze patiënten bleven kweken bij 2 van de 3 negatief en werd behandeling gestart en voortgezet op basis van de waarschijnlijkheidsdiagnose.

behandeling met tuberculostatica en dexamethason

Er zijn geen gerandomiseerde trials over de behandeling van tuberculeuze meningitis met tuberculostatica. Doorgaans wordt gestart met een combinatie van 4 tuberculostatica gedurende 2 maanden, gevolgd door een periode van 4-10 maanden met 2 medicijnen (tabel 2).9-11 Het Nederlandse KNCV Tuberculosefonds heeft geen specifieke richtlijn voor tuberculeuze meningitis. Er is geen indicatie voor intrathecale toediening van tuberculostatica.

Resistentie voor meerdere medicijnen is een groeiend probleem bij de behandeling van tuberculose en wordt vooral gezien bij een co-infectie met hiv. Er lijken geen klinische variabelen of liquorvariabelen te zijn die in een vroege fase van de ziekte resistentie kunnen voorspellen.12 Bij patiënt A was mogelijk sprake van resistentie toen na 6 maanden behandelen weer pulmonale verschijnselen optraden. Door het ontbreken van positieve kweken kon dit niet microbiologisch bevestigd worden. Een hiv-infectie werd uitgesloten bij patiënt A en B.

Toevoegen van dexamethason

Het geven van dexamethason bij tuberculeuze meningitis was jarenlang een controversieel onderwerp. Oudere studies toonden bij kinderen aan dat toevoeging van dexamethason een gunstig effect heeft op de overleving en in mindere mate ook op de invaliditeit.13 14 In 2004 liet een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van 545 Vietnamese patiënten een gunstig effect zien op de mortaliteit, en bij patiënten met een minder ernstig klinisch beeld ook op de invaliditeit.15

Omdat er geen ernstige bijwerkingen waren in de met dexamethason behandelde groep, lijkt het gerechtvaardigd om dit middel aan de behandeling toe te voegen. Dexamethason moet in voldoende hoge doseringen worden gegeven, vanwege interacties met het eerstelijns tuberculostaticum rifampicine. Via inductie van P450-enzymen in de lever door rifampicine kunnen lage serumspiegels dexamethason ontstaan. In onderzoek werd gestart met dexamethason 0,3-0,4 mg/kg/dag intraveneus gedurende 1 week, waarna de dosering in 5-7 weken stapsgewijs werd verminderd.15

complicaties van tuberculeuze meningitis

Communicerende hydrocefalus, veroorzaakt door belemmering van de liquorafvloed door de basale meningitis, is een van de meest voorkomende complicaties van tuberculeuze meningitis. De behandeling bestaat uit het verrichten van seriële ontlastende lumbale puncties of continue lumbale of ventriculaire drainage. Er is nauwelijks gevaar van disseminatie van tuberkelbacillen naar het peritoneum of de bloedbaan door de liquordrainage. Wel bestaat er een hoog percentage draininfecties en -disfuncties.16 Recent werd neuro-endoscopische behandeling door middel van een 3e-ventriculostomie beschreven.17

Patiënt A kreeg in het beloop een tuberculoom. Dit is een granulomateus proces met een necrotische (verkaasde) kern en soms purulent materiaal, waarin tuberkelbacillen aangetoond kunnen worden. Tuberculomen kunnen maanden na start van de behandeling ontstaan of groeien, ondanks goede gevoeligheid voor de tuberculostatica.18 De behandeling bestaat uit het instellen of het continueren van behandeling met tuberculostatica, met eventueel toevoeging van dexamethason bij paradoxale expansie.19 Progressie van de afwijkingen is geen reden om de tuberculostatische behandeling te veranderen, wel om deze langer voort te zetten.

Bij alle drie de patiënten ontstond hyponatriëmie (zie tabel 1). Zowel het syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH) als cerebraal zoutverlies is in de literatuur bij tuberculeuze meningitis als oorzaak van hyponatriëmie beschreven. De verbetering na aanpassing van het vochtbeleid bij patiënt A en C suggereert bij hen respectievelijk een SIADH en cerebraal zoutverlies. Het is belangrijk om te differentiëren tussen SIADH en cerebraal zoutverlies, omdat de behandeling wezenlijk verschilt.20

Dames en Heren, tuberculeuze meningitis is een ernstige vorm van tuberculose, die veelal fataal zal eindigen indien behandeling laat wordt ingezet. U moet de aandoening overwegen bij onbegrepen gedragsstoornissen in combinatie met hoofdpijn, koorts, nekstijfheid of hersenzenuwuitval. Door al dan niet herhaald inzenden van voldoende hoeveelheden liquor voor bacteriologische diagnostiek en door tijdig te starten met de toediening van tuberculostatica en dexamethason, zelfs voordat er een definitieve bacteriologische diagnose is, kunt u de prognose gunstig beïnvloeden.

Dr.G.J.Lycklama à Nijeholt, neuroradioloog, beoordeelde de radiologische afbeeldingen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.