Natalizumab bij multiple sclerose: onduidelijke baten voor de patiënt

Amsterdam, april 2007,

Met belangstelling hebben wij de bijdragen van collega Schipper (2007:852-5) en collega Vermeulen (2007:850-1) gelezen. Het voert te ver om op alle details in te gaan, maar het lijkt ons, om misverstanden te voorkomen, goed om een aantal feiten te belichten. Voordat nieuwe geneesmiddelen, zoals natalizumab, op de Nederlandse markt toegelaten worden, passeren de verzamelde (wetenschappelijke) gegevens eerst de European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), op Europees niveau, en vervolgens in Nederland de Commissie Farmaceutische Hulp (CFH). Beide overheidsinstanties hebben op grond van alle beschikbare gegevens natalizumab goedgekeurd voor de behandeling van multiple-sclerose(MS)-patiënten met specifieke ziektekenmerken – de EMEA heeft daarbij niet op basis van de tussentijdse analyse, maar op basis van de eindanalyse beoordeeld. Overigens valt de tweede, door collega Schipper genoemde indicatie, niet eerder behandelde ernstige ‘relapsing-remitting’ MS, in Nederland buiten het door de CFH bepaalde toepassingsgebied (www.cvz.nl/default.asp?verwijzing=/speciaal/cfh-rapporten/index.asp). Blijkbaar is Schipper van mening – wij delen die mening overigens niet – dat de genoemde overheidsinstanties tot onjuiste conclusies zijn gekomen. Hij wekt de suggestie dat hierbij sprake is van commerciële belangenverstrengeling. Dat lijken ons ernstige beschuldigingen aan het adres van deze instanties.

Collega Vermeulen wijst in zijn commentaar op de onzekere relatie tussen exacerbaties en langetermijnhandicap. Dit is een onderwerp dat in het MS-onderzoek veel aandacht krijgt. Sommige neurologen schuiven op basis daarvan een effect van medicatie op exacerbaties als irrelevant terzijde. Deze mening wordt zeker niet door alle MS-patiënten en hun leefomgeving gedeeld. De door Vermeulen voorgestelde ‘eenvoudige trial’ heeft veel methodologische haken en ogen, waaronder niet op de laatste plaats het feit dat deze trial nimmer het antwoord zal kunnen geven op de door hem opgeroepen vraag, tenzij hij zou willen voorstellen om één van de subgroepen (gerandomiseerd) niet te behandelen en gedurende vele jaren te volgen. Naar onze inschatting wordt een dergelijke trial dan verre van ‘eenvoudig’. Zonder controlegroep en over kortere termijn heeft een dergelijke trial al jaren geleden plaatsgevonden.1 Ook de langetermijneffecten (tot nu inmiddels 16 jaar) van interferontherapie bij MS, met al de daaraan verbonden methodologische problemen, hebben de volle aandacht.2 3

Hoogeveen, april 2007,

Collega Uitdehaag et al. betichten mij van ernstige beschuldigingen aan het adres van zowel de EMEA als de CFH. Die beschuldigingen heb ik niet geuit. Wat betreft de CFH blijkt dit al uit het blote feit dat de CFH-tekst vastgesteld is op 18 december 2006, dezelfde dag als waarop mijn manuscript werd aanvaard (www.cvz.nl/default.asp?verwijzing=/speciaal/cfh-rapporten/index.asp). Derhalve staat in mijn verslag geen enkele opmerking over de CFH.

Bij het later lezen van het CFH-rapport over natalizumab blijkt er sprake te zijn van een kritische, zelfs uitermate sceptische beoordeling. Ik wil daarom de belangrijkste conclusies van dit rapport citeren. Er is geen onderzoek waarin natalizumab direct is vergeleken met interferon beta, glatirameer of mitoxantron. In een indirecte vergelijking bij ambulante patiënten met relapsing-remitting MS lijkt natalizumab werkzamer dan interferon beta en glatirameer, met name wat betreft de vermindering van het aantal exacerbaties per jaar, maar het is niet werkzamer dan mitoxantron. Net als bij interferon beta is in onderzoek een beperkt effect op het ziekteverloop op de korte termijn naar voren gekomen, waarvan de klinische relevantie nog moet worden vastgesteld. De effecten op het ziekteverloop op de langere termijn zijn onvoldoende bekend. Voor de geregistreerde subpopulaties ontbreken de gegevens om een indirecte vergelijking tussen natalizumab en de andere MS-middelen te maken. Natalizumab is bovendien nauwelijks onderzocht als monotherapeuticum bij patiënten die eerder de eerstelijnsmiddelen interferon beta of glatirameer hebben gebruikt. En het uiteindelijke advies: voor de meeste patiënten zullen de mogelijke voordelen niet opwegen tegen het verhoogde risico van progressieve multifocale leuko-encefalopathie, met mogelijk fataal verloop, en van andere ernstige bijwerkingen.

Er is veel onzekerheid over de therapeutische waarde van natalizumab. Op grond van de ernstige bijwerkingen meent de CFH dat natalizumab vooralsnog alleen gereserveerd moet worden als tweedelijnsmiddel bij voldoende ernstige relapsing-remitting MS die niet heeft gereageerd op de eerstelijnsmiddelen interferon beta en glatirameer. De CFH eist echter bij deze (als enige overgebleven) indicatie dat over 3 jaar een herbeoordeling moet plaatsvinden door nieuwe onderzoeksresultaten. Tot die tijd adviseer ik natalizumab niet voor te schrijven, hetgeen precies overeenkomt met mijn slotconclusie: ‘Het voorschrijven van natalizumab bij MS kan derhalve nog niet worden geadviseerd’.

Wat betreft de EMEA lees ik in mijn artikel deze beschuldigingen eveneens niet terug, ook niet dat de EMEA haar oordeel tussentijds zou hebben gegeven. De mening van Uitdehaag et al. dat de EMEA een volledig ‘onafhankelijke’ overheidsinstantie is, deel ik overigens niet, omdat één van de doelstellingen het promoten van belangen van Europese farmaceutische bedrijven is (www.emea.eu.int/mission.htm).

De kritiek in mijn artikel was onder andere gericht op de commerciële belangenverstrengeling bij deze trials, de meewerkende neurologen en de fabrikant. Jammer is het dat Uitdehaag et al. daar niet op ingaan.

Zij vinden tenslotte (en ik ben het hiermee oneens) dat langetermijneffecten van interferontherapie bij MS de volle aandacht hebben. Deze aandacht heeft ook Noseworthy in zijn oordeel over zo’n langetermijntrial: ‘Als zodanig lijkt het er meer op dat deze voortgezette trial vooral de veiligheid op lange termijn ondersteunt in plaats van de therapeutische waarde’.1

Amsterdam, april 2007,

Het is verheugend dat collega Uitdehaag et al. reageren op het kritisch commentaar van collega Schipper en van mij op de behandeling bij MS. Kritisch commentaar over het door de farmaceutische industrie gedomineerde onderzoek bij MS, waaruit onder meer duidelijk wordt dat Nederlandse onderzoekers aan de leiband van de industrie lopen, wordt door hen nooit inhoudelijk besproken, maar uitgelegd als persoonlijk bedoelde kritiek. Hun reactie geeft mij nu de gelegenheid in te gaan op de betekenis van het registreren van geneesmiddelen voor het voorschrijfgedrag van artsen en het belang van randomisatie bij vergelijkingen van 2 groepen, waarover bij Uitdehaag et al. misverstanden bestaan.

Bij de registratie van geneesmiddelen gaat het om de vraag of het middel veilig en werkzaam is. Als een middel wordt toegelaten, heeft de arts een middel dat voorgeschreven kan worden, maar andere overwegingen dan ten aanzien van de veiligheid en de werkzaamheid bepalen of het middel ook voorgeschreven wordt. Voor het besproken natalizumab geldt dat de voorwaarden voor het veilig voorschrijven zo streng zijn dat het vrijwel uitgesloten is dat een arts voor dit middel kiest. Wat betreft de werkzaamheid zal altijd worden overwogen of de patiënt ook baat heeft bij de werkzame behandeling, wat niet altijd het geval is. Ook is het mogelijk dat reeds bestaande behandelingen eenzelfde werkzaamheid hebben of zelfs beter zijn. Daarom stelde ik een onderzoek voor waarin eenvoudige vormen van immunosuppressieve behandelingen vergeleken worden met bestaande dure en relatief ingewikkelde therapieën. Bij een dergelijke vergelijking is het niet nodig, zoals Uitdehaag et al. suggereren, een niet-behandelde groep in te sluiten. De belangrijkste vraag van het door mij voorgestelde onderzoek is of de eenvoudige en goedkope immunosuppressiva op de lange termijn even goed zijn als de thans gebruikelijke dure behandelingen. Onbegrijpelijk is dat Uitdehaag et al. schrijven dat de door mij voorgestelde studie al is gedaan, terwijl in de studie waarnaar verwezen wordt 2 verschillende doseringen van interferon met elkaar worden vergeleken, waarbij dan ook nog alleen naar het effect op korte termijn werd gekeken.

Uitdehaag et al. zijn zelfs van mening dat er ook onderzoek is naar de langetermijneffecten van interferon bij MS. De studie waarnaar zij verwijzen, is een niet-gerandomiseerde vergelijking van 2 groepen patiënten. Het lijkt me goed vast te houden aan de regel dat dergelijke vergelijkingen ons niets leren.

Ik vind het jammer dat Uitdehaag et al., zoals zij schrijven, niet op alle details wilden ingaan. Eén van de details had ik graag uitgelegd gezien en wel hoe een placebogecontroleerd onderzoek met natalizumab is te verdedigen en ook hoe dit puur voor de registratie opgezette onderzoek de ethische commissie van het VU Medisch Centrum te Amsterdam kon passeren.