Secundaire preventie van recidiefberoerte door cholesterol- en bloeddrukverlaging

Maastricht, oktober 2006,

In zijn commentaar refereert collega Stalenhoef aan een aantal publicaties en concludeert op grond daarvan dat de discussie over de waarde van calciumantagonisten, voor zowel primaire als secundaire beroertepreventie, nu beslecht is (2006:2127-30). Dit is onzes inziens niet juist. Het is goed zich te realiseren dat de conclusie over het primaire preventieve effect van calciumantagonisten niet noodzakelijkerwijs op patiënten met een ‘transient ischaemic attack’ (TIA) of een beroerte van toepassing is. Deze groep van middelen is wat betreft secundaire preventie onvoldoende onderzocht, in tegenstelling tot andere middelen, en als ze al een plaats in dezen verdienen, is dat zeker geen eerste en wellicht zelfs geen tweede plaats. Op deze wijze beschouwd, was er a priori al geen ‘controverse over calciumantagonisten’, in ieder geval niet onder neurologen.

Een tweede punt betreft het effect van statinen bij secundaire preventie. Kijkend naar de ‘Heart protection study’ (HPS), waarin simvastatine 40 mg werd onderzocht, is het maar de vraag of men een a priori gedefinieerde groep binnen een groter verband een ‘subgroep’ moet noemen, als daarmee gesuggereerd wordt dat de trialuitkomsten van een dergelijke groep minder valide zouden zijn, hetgeen naar onze mening voor de HPS niet het geval is.1 Het is juist dat in de HPS geen significant verschil werd vastgesteld in het aantal beroerten bij patiënten bekend wegens cerebrovasculair lijden. Echter, zoals voor vele andere neurovasculaire trials geldt, hebben neurologen de gewoonte het totaal aan vasculaire uitkomstmaten in ogenschouw te nemen. Wat dat betreft, werd in de HPS wel een verschil gemeten, dat overigens van dezelfde orde van grootte was als in de SPARCL-trial, namelijk 3,1% in 4,8 jaar, respectievelijk 3,5% in 5 jaar follow-up.1 2 Wat ons betreft nopen deze getallen niet tot de overtuiging dat het secundaire-preventie-effect van een statine specialité-gerelateerd is, maar eerder een medicamentklasse-effect is. Dit betekent dat bij de therapiekeuze aspecten van veiligheid, tolerantie, belasting van eventuele monitoring en kosten belangrijke medebepalende factoren zijn. Voor ons betekent deze overweging eerder voor een lager gedoseerde andere statine dan voor atorvastatine 80 mg te kiezen bij de behandeling van TIA/beroertepatiënten. Overigens merkt Stalenhoef terecht op dat ‘de optimale LDL-cholesterolconcentratie voor de preventie van beroerte niet bekend is’ en derhalve verdient deze parameter ons inziens vooralsnog geen plaats bij de keuzebepaling.

Nijmegen, oktober 2006,

Uit alle meta-analysen van hypertensieonderzoek komt naar voren dat de mate van bloeddrukverlaging het grootste deel van de verschillen tussen klassen antihypertensiva in cardiovasculaire uitkomst, inclusief herseninfarct, verklaart.1 De recente (post-hoc)vergelijking van het effect van amlodipine en lisinopril in de ‘Antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial’(ALLHAT)-trial, met ruim 18.000 patiënten, toont geen verschil aan in de primaire uitkomst, maar laat tijdens het gebruik van lisinopril een hoger risico zien op de gecombineerde secundaire uitkomstmaat, waaronder beroerte, gecombineerde cardiovasculaire ziekte, gastro-intestinale bloeding en angio-oedeem, terwijl in de amlodipinegroep het risico op hartfalen groter was.2 Voor niet-neurologen betekent dit inderdaad het einde van een controverse, omdat vooral de kortwerkende calciumantagonisten wel in een kwaad daglicht zijn komen te staan door verhoogde morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met ischemisch hartlijden.

Er zijn inderdaad weinig gegevens over secundaire preventie van het herseninfarct met calciumantagonisten, maar ook hier geldt dat strikte bloeddrukverlaging belangrijker is dan de manier waarop.1 De extrapolatie van het gebruik van calciumantagonisten naar secundaire preventie van het herseninfarct, die de briefschrijvers bekritiseren, passen zij zelf wel toe als het om statinebehandeling ter voorkoming van een recidiefberoerte gaat. Het SPARCL-onderzoek is de enige statinetrial bij patiënten met een beroerte zonder manifeste hartziekte die recidiefberoerte als primaire uitkomstmaat had en is uitgevoerd met atorvastatine 80 mg.3 Zoals gezegd, een kosten-batenanalyse zal moeten uitwijzen of de voordelen opwegen tegen de nadelen (vooral kosten) en zorgvuldige selectie van herseninfarctpatiënten met sterk verhoogd risico is nodig (2006:2127-30).

Den Haag, januari 2007,

Collega Stalenhoef beschreef de uitkomsten van de ‘Stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels’(SPARCL)-studie (2006:2127-30). In het onderzoek waren 4731 patiënten geïncludeerd, met een gemiddelde leeftijd van 63 jaar, die een herseninfarct of TIA hadden doorgemaakt 1-6 maanden voor de inclusie, met een normale tot licht verhoogde serumcholesterolconcentratie. Zij werden gemiddeld 5 jaar at random behandeld met een hoge dosis van de cholesterolremmer atorvastatine (80 mg) of een placebo. Het onderzoek was niet dubbelblind: ongeblindeerd gebruik van statinen was er bij 11,4% en van een placebo bij 25,4%.

De primaire uitkomstmaat was fataal of niet-fataal herseninfarct. Deze primaire uitkomstmaat, dat wil zeggen het aantal patiënten dat een fataal herseninfarct kreeg, werd bereikt door 265 patiënten (11,2 %) die atorvastatine ontvingen en door 311 (13,1%) die een placebo kregen. Dit betekende een reductie van het absolute 5-jaarsrisico van 2,2% en een hazardrisico van 0,84.

Er waren echter 33 (1,4%) hersenbloedingen in de placebogroep en 55 (2,3%) in de atorvastatinegroep. Dat betekent een toename van het absolute 5-jaarsrisico op hersenbloedingen van 0,9% met een hazardrisico van 1,67. Er was verschil in totale sterfte, noch in ernstige bijwerkingen in beide groepen.

De auteur noemt het grote aantal hersenbloedingen in de statinegroep een punt van zorg en concludeert dat een hoge dosis atorvastatine het risico op een fataal of niet-fataal herseninfarct vermindert met 16%. Dat is zo, maar het risico op een hersenbloeding is daarentegen toegenomen met 79%.

De enige conclusie luidt mijns inziens dan ook: na een herseninfarct of TIA is het geven van een hoge dosis atorvastatine absoluut gecontraïndiceerd.

Nijmegen, januari 2007,

De toename van 22 patiënten met hemorragische beroerte in de SPARCL-studie (toename risico 64%) moet worden afgezet tegen 21% reductie in ischemische beroerten en 26% reductie in alle cardiovasculaire gebeurtenissen: 46 minder ischemische beroerten, 55 minder TIA’s, 39 minder ‘major coronary events’ en 73 minder eerste ‘major cardiovascular events’ (alle beroerten en coronaire gebeurtenissen).1 Er was geen verschil in aantal fatale hemorragische beroerten (n = 17 versus 18). Het verschil in ischemische beroerte kan overigens ook nog op toeval berusten: in het ‘Treatment to new targets’(TNT)-onderzoek, waarin 10.000 patiënten behandeld werden met 10 of 80 mg atorvastatine, werd geen verschil gevonden in het aantal hemorragische beroerten tussen de 2 groepen (n = 19 in de 10-mg-groep versus 16 in de 80-mg-groep).2 Een meta-analyse van 14 statinetrials met ruim 90.000 patiënten laat verder geen toename zien in aantal hemorragische beroerten bij personen behandeld met een statine.3

Het netto voordeel van behandeling met hoge dosis atorvastatine moet dus worden afgezet tegen een onzeker, klein risico van hersenbloeding (zoals overigens in sterkere mate ook het geval is bij antistollingsbehandeling). Ik ben het dan ook oneens met de conclusie van de briefschrijver.