Onzekere effecten van foliumzuur op andere aandoeningen dan neuraalbuisdefecten

Amsterdam, juli 2006,

Collega’s Verhoef en Katan concluderen dat ‘foliumzuur niet lijkt te werken tegen hart- en vaatziekten’ (2006:1439-42). Hoewel dit gedeeltelijk lijkt op te gaan in het geval van secundaire preventie, bestaat er onvoldoende basis om deze conclusie te generaliseren of impliciet te extrapoleren naar primaire preventie. De secundaire-preventietrials dienen tot de conclusie te leiden dat het toedienen van (onfysiologisch hoge doseringen) foliumzuur in een vergevorderd stadium van atherosclerose per saldo een neutraal effect heeft op relatief korte termijn. (De follow-upperiode van de besproken studies varieerde van 0,5 tot 5 jaar; het gewogen gemiddelde was 3,2 jaar.) Dit is geen bewijs dat ruimere inname van foliumzuur in de bevolking hart- en vaatziekten niet zou kunnen helpen voorkómen. Alternatieve verklaringen zijn bijvoorbeeld dat foliumzuur weliswaar atheroscleroseontwikkeling zou kunnen voorkomen, maar dat vergevorderde atherosclerose juist wordt gestimuleerd, bijvoorbeeld door stimulering van inflammatoire cellen in de zieke vaatwand. Andere opties zijn dat het synthetische foliumzuur (dat slechts in beperkte mate in het lichaam kan worden omgezet in bioactief, homocysteïneverlagend tetrahydrofolaat) te hoog gedoseerd is of een suboptimaal folaatpreparaat is, dan wel dat de duur van de follow-upperiode in de trials te kort is om een gunstig effect te zien. Alhoewel wij gewend zijn om van cardiovasculaire interventies meestal vrij snel gunstige effecten te zien, laat het recente voorbeeld van glucoseregulatie bij diabetes zien dat wij soms gewoon wat meer geduld moeten hebben.1

Er zijn geen gerandomiseerde trials die hebben onderzocht of lange-termijnfolaatsuppletie, al dan niet via de voeding, hart- en vaatziekten helpt voorkómen. Diverse observationele onderzoeken tonen wel een inverse relatie tussen folaatinname en het risico op hart- en vaatziekten.2 3 De parallel met kanker, in hetzelfde nummer besproken door collega’s Kloosterman et al. (2006:1443-8), ligt voor de hand, al zijn de mechanismen waarschijnlijk anders: mogelijk helpt foliumzuur ziekte voorkómen, maar kan het anderzijds de snelheid waarmee eenmaal aanwezige ziekte zich ontwikkelt stimuleren. Dit zou in overeenstemming zijn met bevindingen in het Amerikaanse ‘National health and nutrition examination surveys’(NHANES)-cohort, waar-in een hoge serumfolaatconcentratie bij jonge personen (35-55 jaar) lijkt te beschermen tegen hart- en vaatziekten, terwijl bij ouderen (> 55 jaar) een omgekeerd verband wordt gezien.4

Dat hooggedoseerd foliumzuur thans niet algemeen is geïndiceerd voor patiënten met aangetoonde hart- en vaatziekten ben ik geheel met Verhoef en Katan eens. Dat nodig verder onderzocht moet worden of dit een kwestie van preparaatkeuze, van dosering, van studiepopulatie of van timing van de interventie is, dient echter ook benadrukt te worden. Deze nuance is belangrijk, omdat het risico niet ondenkbeeldig is dat vanwege de eerste trialresultaten het hele gebied van foliumzuur en hyperhomocysteïnemie ontijdig en onterecht door artsen, onderzoekers en subsidiegevers wordt afgeserveerd.

Amsterdam, juli 2006,

Collega Smulders heeft gelijk. Het feit dat toediening gedurende een paar jaar van hoge doses foliumzuur geen verminderd risico geeft bij cardiovasculaire patiënten, sluit natuurlijk niet uit dat langdurig gebruik van lage doses foliumzuur hart- en vaatziekten zou kunnen voorkomen bij nog gezonde personen. Een bevinding die in die zin een beetje hoop geeft, is de volgende: sinds het verplicht verrijken van graanproducten met foliumzuur in de Verenigde Staten en Canada was er daar een versnelde afname van het aantal gevallen van cerebrovasculaire aandoeningen vergeleken met Engeland en Wales.1 Daar is verrijking met foliumzuur nog niet verplicht. Echter, dit is geen zwaarwegend bewijs voor een oorzakelijk verband tussen foliumzuur en risico. Het testen van zo’n langetermijneffect van lage doses foliumzuur vereist langdurige klinische trials bij grote aantallen proefpersonen en die zijn vrijwel onhaalbaar. De kans is klein dat de industrie er de benodigde miljoenen in zal investeren, want de bevindingen zijn niet patenteerbaar. Wij zullen het daarom moeten doen met de bestaande gegevens, en die rechtvaardigen nu geen claim dat foliumzuur beschermt tegen hart- en vaatziekten. Het nut van foliumzuur ligt misschien eerder op het gebied van vertraging van cognitieve achteruitgang; daar bleek na 3 jaar wel een gunstig effect aantoonbaar in een Nederlandse populatie van personen tussen de 50 en 70 jaar.2

Amsterdam, augustus 2006,

Ik ben het eens met de conclusie van collega’s Kloosterman et al. dat in discussies over voor- en nadelen van foliumzuurverrijking ook effecten op tumorgroei en genetische selectie moeten worden betrokken (2006:1443-8), maar ik zou dan graag alle bekende en gevreesde voor- en nadelen willen meewegen, ook bijvoorbeeld de mogelijke bescherming tegen kanker, depressie en osteoporose.1 2 Ook collega’s Verhoef en Katan gaan slechts op enkele voor- en nadelen in (2006:1439-42).

Ten aanzien van de discussies die Kloosterman et al. over het C/T-polymorfisme op positie 677 in methyleentetrahydrofolaat-reductase (MTHFR) voeren, verdient het gebruik van de term ‘allel’ enige verduidelijking. Allelen zijn de alternatieve vormen van een gen. Wanneer in beide MTHFR-allelen op positie 677 de code voor het nucleotide cytosine (C) aanwezig is, ontstaat een homozygoot CC-genotype. Wanneer in plaats van een nucleotide C een thymine (T) wordt ingebouwd, is er sprake van een C677T-mutatie. Homozygoten voor deze T-mutatie hebben twee T-allelen, en dus een 677TT-genotype. In de populatie komen deze C en T in evenwicht voor.3 Zowel een eventuele vermindering van de foliumzuurinname door de fastfoodcultuur als een toename door verrijking zou leiden tot een verschuiving van dit evenwicht. Kloosterman et al. maken zich zorgen over een mogelijk negatieve genetische selectie als gevolg van wijzigingen in het patroon van foliumzuurinname. Het is echter de vraag of deze veranderingen op de zeer lange termijn meegenomen kunnen en moeten worden bij beslissingen over het nu toepassen van effectieve interventies die op relatief korte termijn gezondheidswinst opleveren. Juist door de verschuiving in de verhouding van varianten in ons genoom is de menselijke populatie in staat zich aan te passen aan langzaam veranderende omgevingsfactoren. Genetische selectie op zich is dus niet een probleem. Ons inzicht in de zeer lastige materie (met name vanwege het ontbreken van data over genoomsamenstelling en leefgewoonten en blootstellingen van vorige generaties) is verder zo beperkt, dat op grond hiervan geen werkelijke evidence-based uitspraken gedaan kunnen worden. Voor een visie op dit vraagstuk verwijs ik naar de afscheidsrede van Ten Kate.4

Groningen, augustus 2006,

In het artikel van collega’s Kloosterman et al. (2006:1443-8) en het commentaar hierop van collega’s Verhoef en Katan (2006:1439-42) trof het ons dat de bijzonder lage foliumzuurinname in Nederland blijkbaar geen punt van zorg is voor Kloosterman et al. van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM). Andere auteurs van het RIVM betoogden in 2004 nog dat foliumzuurdeficiëntie tot neurotoxiciteit kan leiden.1

Daarnaast wijzen wij graag op een hele gewone werking van foliumzuur, namelijk het voorkómen van anemie. De genetische varianten van het hemoglobinemolecuul die in ons land voorkomen, zijn in de laatste generatie sterk in frequentie veranderd door migratie, en daardoor zijn dragers van thalassemie en sikkelcelziekte (samen ‘hemoglobinopathieën’ (HbP) genoemd) nu frequenter dan enkele generaties geleden: 4-10% van de recente migranten is drager. Mensen die drager zijn van een HbP kunnen sneller dan mensen van West-Europese oorsprong een foliumzuurgebrekanemie krijgen.2 IJzersuppletie kan schadelijk zijn voor HbP-dragers. Waarschijnlijk zou voedselverrijking met foliumzuur ook in Nederland kunnen bijdragen aan de preventie van anemie, met name bij HbP-dragers.3

De opmerking van Verhoef en Katan, dat verloskundigen, huisartsen en gynaecologen vrouwen moeten adviseren foliumzuur te gebruiken, is niet ter zake. Het gebruik van extra foliumzuur dient te starten 4 weken vóór de conceptie en deze hulpverleners zijn, afgezien van een sporadisch preconceptieadvies, altijd ruimschoots te laat met hun advies. Daarom is op initiatief van onder meer ondergetekenden de afgelopen jaren een beleid tot stand gekomen waarbij (a) veel vrouwen nu bij de verstrekking van de anticonceptiepil, maar ook langs andere wegen, door de apotheken (meer dan 50% doet al mee aan dit project) gewezen wordt op het belang van foliumzuurinname; (b) nu een onderzoek loopt naar de voorlichting op het consultatiebureau voor 0-4-jarigen (waar vrouwen voorafgaand aan een volgende zwangerschap gezien worden); en (c) via massamediakanalen actief informatie wordt aangeboden. Bij deze projecten zijn diverse landelijke organisaties betrokken en de bekostiging vindt plaats vanuit de industrie, het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport en de uitvoerende organisaties en hulpverleners.

Bilthoven, augustus 2006,

Met belangstelling hebben wij de reacties van collega’s Cornel en De Smit en De Jong-van den Berg naar aanleiding van ons artikel gelezen. Wij willen benadrukken dat de focus van ons artikel met name op de mogelijk negatieve effecten van hoge doseringen foliumzuur op al bestaande kanker ligt en niet op foliumzuurdeficiëntie of andere mogelijk positieve dan wel negatieve effecten van foliumzuur. Verhoef en Katan hebben vanuit deze focus andere bestaande onzekerheden over de effecten van foliumzuur juist in een bredere context geplaatst. Wij onderschrijven de zorg van De Smit en De Jong-van den Berg omtrent een te lage inname via de voeding, niet alleen bij dragers van thalassemie, sikkelcelziekte en het MTHFR-677TT-allel, maar zeker ook in de algemene populatie.1 Tevens zijn wij het met Cornel eens dat de discussie over foliumzuur in de volle breedte gevoerd zou moeten worden door alle veronderstelde positieve en negatieve effecten mee te nemen. Het bespreken van een mogelijk negatief effect van foliumzuur op bestaande kanker is echter geen onbelangrijke reden tot zorg, hetgeen in recente publicaties wordt onderstreept.2 3

De stellingname van Cornel dat genetische selectie op zich geen probleem is, onderschrijven wij niet ten volle. De zorg over deze ‘genetische tijdbom’ is naar ons idee goed onderbouwd. Bovendien, zoals Cornel zelf al aangeeft, is de kennis op dit moment ontoereikend om deze hypothese te verwerpen of te bevestigen. Juist gezien deze onzekerheid lijkt het ons aan te raden om ook deze hypothese in een afweging van positieve en negatieve effecten op kortere én langere termijn mee te nemen.