Koorts en exantheem als manifestatie van het secundaire stadium van syfilis

Inleiding

De laatste jaren neemt de incidentie van seksueel overdraagbare aandoeningen (soa’s) toe in Nederland en de rest van de westerse wereld. Sinds 2003 is de surveillance van soa’s in Nederland gebaseerd op de registratie van nieuwe consulten voor soa’s en hiv binnen het soa-peilstation. Dit station bestaat uit 9 curatief werkende GGD’s en 5 drempelvrije soa-polikinieken. In 2004 is een toename van 17 waargenomen van het aantal nieuwe soa-consulten ten opzichte van 2003. Deze stijging was onder andere het gevolg van een toename van onveilig seksueel gedrag, zoals het hebben van onbeschermde (anale) seks door mannen met andere mannen (MSM).1 In deze casus beschrijven wij een patiënt met koorts en exantheem, bij wie de diagnose ‘soa’ niet snel werd overwogen.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 30-jarige man met een blanco medische voorgeschiedenis, zagen wij op de polikliniek Inwendige Geneeskunde, 1 week na zijn bezoek aan de Spoedeisende Hulp. De reden van dat bezoek was, dat hij sinds 7 weken klachten had van malaise en waterdunne defecatie zonder bloed- of slijmbijmenging. Hij had last van nachtzweten; zijn temperatuur had hij niet gemeten. De overige tractussen waren zonder afwijkingen. Patiënt had geen gewichtsverlies en gebruikte geen medicijnen. De anamnese vermeldde geen andere seksuele contacten dan die met zijn vrouwelijke partner. Bij lichamelijk onderzoek werd een niet-zieke, niet-icterische man gezien. Zijn temperatuur was 37,2°C. Er werden geen afwijkingen gevonden, behoudens enkele rode papels op de armen en de romp. Deze waren sinds 1 dag aanwezig. De genitaliën van patiënt waren niet onderzocht.

Laboratoriumonderzoek toonde (referentiewaarden tussen haakjes): een bezinking (BSE) van 50 mm/1e h (

Bij zijn bezoek aan de polikliniek waren de klachten van diarree verdwenen, maar patiënt bleef last houden van nachtzweten en van episoden met koorts tot 39°C. Daarbij had de huiduitslag zich uitgebreid tot een gegeneraliseerd niet-jeukend maculopapuleus exantheem (figuur 1). Sinds het bezoek aan de Spoedeisende Hulp had patiënt ook keelpijn en opgezette lymfklieren in de hals. De uitslag van serologisch virusonderzoek bleek negatief te zijn voor het Hepatitis A-, B- en C-virus, het Cytomegalovirus (CMV) en het epstein-barrvirus (EBV). Wegens aanhoudende koorts en nachtzweten werd patiënt opgenomen voor het nader diagnosticeren van koorts e.c.i.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-zieke man met erythemateuze maculae en met papulae op de romp en de extremiteiten, inclusief de handpalmen en de voetzolen. In de mond werden geen afwijkingen gezien. De lymfklieren in de hals en in de liezen waren pijnlijk en vergroot. Milt en lever waren niet palpabel. Perianaal werden grijze verheven hyperkeratotische afwijkingen gezien.

De uitslag van serologisch onderzoek naar syfilis dat aangevraagd was in het kader van koorts e.c.i. toonde een positieve titer met de Treponema pallidum-hemagglutinatietest (TPHA), dat is een screeningstest op Treponema-antigeen. De uitslag van de confirmatietest op treponemale antistoffen, de ‘fluorescent treponemal antibody absorption’(FTA-abs)-test, was positief. Met de ‘venereal diseases research laboratory’(VDRL)-test, een niet-treponemale autoantistoftest, die wordt gebruikt als marker voor de ziekteactiviteit, werd een titer van 1:64 gevonden; dit betekende dat patiënt een actieve, onbehandelde infectie had. De diagnose ‘secundaire syfilis’ werd gesteld. De uitslag van serologisch onderzoek naar hiv was negatief. Bij navraag vertelde patiënt twee maanden tevoren, na buitenechtelijk, onbeschermd seksueel contact, een niet-pijnlijke zweer te hebben gehad op de penis.

Wegens aanhoudende hoofdpijnklachten werd de neuroloog in consult geroepen, die een lumbaalpunctie verrichtte om neurolues uit te sluiten. De uitslag voor de TPHA-titer in de liquor was positief. De aanwezigheid van treponemale antistoffen in de liquor was geen bewijs voor neurolues, aangezien deze passief door de bloed-hersenbarrière kunnen diffunderen. Het aantal cellen in de liquor cerebrospinalis was niet verhoogd, de eiwit- en glucoseconcentraties waren niet afwijkend en de uitslag van de VDRL-test was negatief. Op basis van deze bevindingen achtten wij neurolues en syfilitische meningitis onwaarschijnlijk.

Patiënt werd behandeld met een eenmalige injectie benzylpenicilline, 2,4 miljoen E intramusculair. De dag erna kreeg patiënt een pijnlijk rechter oog met fotofobie en pericorneale roodheid (figuur 2). De oogarts constateerde uveitis anterior op basis van syfilis. De retina was niet afwijkend. Patiënt werd behandeld met prednisolonoogdruppels en -zalf in combinatie met homatropineoogdruppels. De uitslag van serologisch onderzoek bij zijn partner bleek negatief te zijn.

Bij controle enkele weken later op de polikliniek waren de koorts en de huiduitslag verdwenen en was de uveïtis volledig genezen. Bij controle 6 maanden na de behandeling was de uitslag van de VDRL-test negatief.

beschouwing

Syfilis is een soa, die wordt veroorzaakt door de verwekker T. pallidum, subspecies pallidum. Recentelijk werd in dit tijdschrift nog een klinische les gewijd aan deze aandoening.2 Tevens werden in de laatste jaren neurosyfilis, syfilitische meningitis en een zwelling van de tong ten gevolge van syfilis beschreven.3-7 Met de toename van het aantal soa’s stijgt de laatste jaren ook de incidentie van syfilis fors.8

Symptomen van syfilis

Syfilis heeft vele uitingsvormen en wordt ook wel de ‘grote imitator’ genoemd. Hierdoor kan het gebeuren dat de ziekte pas laat herkend wordt. Gedurende de verschillende stadia van een syfilisinfectie kunnen er meerdere organen worden aangetast (tabel).

Patiënt A had syfilis in het secundaire stadium. Deze gaat veelal gepaard met koorts en gegeneraliseerd exantheem. Bij patiënten met koorts e.c.i. dient syfilis te worden uitgesloten.9 Het exantheem bij syfilis is vaak een maculopapuleus, symmetrisch, niet-jeukend exantheem op de romp en de extremiteiten, inclusief de handpalmen en de voetzolen.2 Soms ontstaan condylomata lata, dat zijn parelgrijze verheven afwijkingen aan de anus of de genitaliën.

Uveitis syphilitica

In de eerste helft van de 20e eeuw was syfilis een veelvoorkomende oorzaak van uveïtis. Sinds de introductie van penicilline na de Tweede Wereldoorlog is de incidentie van uveitis syphilitica sterk gedaald. Doordat de incidentie van syfilis nu stijgt, wordt uveitis syphilitica weer vaker gezien.

Uveïtis is de meest vóórkomende oculaire complicatie van syfilis en wordt voornamelijk gezien bij secundaire syfilis.10 De symptomen zijn meestal bilateraal aanwezig, maar asymmetrisch qua ernst.11 Van de patiënten met tertiaire syfilis krijgt 2,5-5 uveïtis.12

De kliniek van uveitis anterior verschilt van die van intermediaire uveïtis en uveitis posterior. Uveitis anterior beperkt zich tot de voorste oogkamer en gaat gepaard met een pijnlijk rood oog en fotofobie. De aanwezigheid van cellen in de voorste oogkamer kan leiden tot een verminderde visus. Bij intermediaire uveïtis bestaan er voornamelijk een vitritis en een midperifere vasculitis. Uveitis posterior concentreert zich in de choroidea en de retina. Bij acute uveitis posterior treedt vaak visusdaling op als gevolg van ontstekingshaarden in de macula en de N. opticus.13

Aanbevolen wordt om alle patiënten met uveïtis door onbekende oorzaak, met uveïtis die gepaard gaat met huidafwijkingen, of met uveïtis die niet reageert op de conventionele therapie met lokaal of systemisch toegediende corticosteroïden, te screenen op syfilis met een TPHA-test.11 14

Uveïtis en neurolues

Uveitis syphilitica komt regelmatig voor bij neurolues, in het bijzonder bij hiv-positieve patiënten.11 13 15 Omgekeerd hebben patiënten met neurolues en een hiv-co-infectie vaker uveïtis.16 17 Deze samenhang geldt in het bijzonder voor uveïtis waarbij het posterieure segment is betrokken. Of het verband ook opgaat voor geïsoleerde uveitis anterior is niet bekend. De studies die hiernaar gedaan zijn, waren over het algemeen te klein om hier een uitspraak over te doen.12

Er bestaat nog geen internationale consensus over het antwoord op de vraag of uveïtis beschouwd moet worden als een symptoom van neurolues of als een risico-indicator daarvoor. Vooralsnog beschouwt men uveitis syphilitica in Nederland als een risico-indicator voor het ontstaan van neurolues (www.infectieziekten.info/bestanden/protocollen/Syfilis_protocol_05_pub_…).18 Bij de diagnose ‘uveitis syphilitica’ is volgens de richtlijnen van de Landelijke Coördinatiestructuur Infectieziektebestrijding (LCI; www.infectieziekten.info) en van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) onderzoek van de liquor geïndiceerd om neurolues uit te sluiten.18 Voor de diagnostiek van neurolues verwijzen wij naar een eerder gepubliceerd artikel in dit tijdschrift.3

Behandeling van uveitis syphilitica

Indien de behandeling van uveitis syphilitica niet tijdig gestart wordt, kan dit leiden tot visusverlies. De LCI en de NVDV adviseren om uveitis syphilitica te behandelen met benzylpenicilline, 2,4 miljoen E intramusculair op dag 1, 8 en 15. In Nederland verschilt de behandeling van uveitis syphilitica van die van neurolues, hetgeen niet overeenstemt met de Amerikaanse richtlijnen van de Centers for Disease Control and Prevention (CDC).19 Overeenkomstig deze richtlijnen moet uveitis syphilitica op dezelfde wijze behandeld worden als neurolues, met benzylpenicilline, 12-24 miljoen E i.v., gedurende 10-14 dagen.19 Dit behandelingsvoorschrift is voornamelijk van toepassing op uveitis posterior.

Naast de obligate antibiotische behandeling zijn lokale corticosteroïden en mydriatica effectief gebleken bij de behandeling van uveitis anterior. Bij uveitis posterior kunnen subconjunctivale corticosteroïden, en bij een bedreigde visus orale of intraveneus toe te dienen corticosteroïden worden voorgeschreven.10

Het effect van de behandeling wordt gemeten aan de hand van het verdwijnen van de symptomen. Herhaaldelijk spleetlamponderzoek is noodzakelijk. Tevens moet de VDRL-titer gecontroleerd worden. Na succesvolle behandeling kan een lage titer aanwezig blijven, maar meestal daalt deze in een periode van 1-2 jaar tot nul. Een titerstijging duidt op een reactivatie van het proces (www.infectieziekten.info/bestanden/protocollen/Syfilis_protocol_05_pub_…).

Patiënt A

De beschreven ziektegeschiedenis toont aan dat, hoewel de patiënt het karakteristieke beeld van secundaire syfilis had, deze niet vroegtijdig werd herkend. Aanvankelijk klaagde patiënt A over diarree. Omdat diarree in principe geen symptoom is van syfilis, dacht men hier niet aan deze aandoening. Colitis bij syfilis is beschreven;20 patiënt A had echter geen bloed of slijm bij de ontlasting en de klachten waren van voorbijgaande aard. De diarree blijft zodoende onverklaard.

Aanvankelijk stonden de leverfunctiestoornissen op de voorgrond. Deze komen bij secundaire syfilis frequent voor, vaak tegelijk met de karakteristieke huidafwijkingen en de gegeneraliseerde lymfadenopathie. Kenmerkend is het herstel van de leverfunctiestoornissen na behandeling van syfilis met antibiotica,21 zoals bij patiënt A het geval was. Klinisch manifeste hepatitis en icterus zijn zeldzaam.22 Syfilitische hepatitis kenmerkt zich door een sterke stijging van de alkalische fosfatase, met een lichte stijging van de aminotransferasen.23

In een vroeg stadium werd bij patiënt een lumbaalpunctie verricht vanwege aanhoudende hoofdpijn. In principe kan hoofdpijn vóórkomen bij secundaire syfilis en ontwikkelt neurolues zich pas in een later stadium. Hoofdpijn kan echter ook een symptoom zijn van syfilitische meningitis, die reeds binnen enkele weken na de primaire infectie op kan treden. Een deel van de patiënten heeft op dat moment nog huiduitslag vanuit het secundaire stadium van syfilis.4 Daarom werd in overleg met de neuroloog besloten tot een lumbaalpunctie. Redenen voor onderzoek van de liquor cerebrospinalis zijn het vermoeden van symptomatische neurolues en het uitsluiten van (asymptomatische) neurolues bij patiënten met uveitis syphilitica en cardiovasculaire syfilis, bij hiv-positieve patiënten met een positieve uitslag voor lues bij serologisch onderzoek en bij patiënten met latente syfilis van onbekende duur.

Tenslotte ontwikkelde zich bij patiënt A een uveitis anterior. Er zijn weinig langetermijnresultaten bekend van het effect van de verschillende behandelregimes bij uveitis syphilitica. Dit maakt het lastig de juiste therapie te kiezen. Enerzijds wil men visusdaling voorkómen, anderzijds wil men patiënten niet onnodig lang behandelen. Bij onze patiënt werd de uveitis anterior adequaat behandeld met een eenmalige dosis benzylpenicilline, een lokaal mydriaticum en corticosteroïdeoogdruppels. Deze casus illustreert dat deze combinatiebehandeling effectief is bij secundaire syfilis gecompliceerd door uveitis anterior. Verder onderzoek op dit gebied is noodzakelijk.

conclusie

De incidentie van syfilis neemt toe. Syfilis kent vele uitingsvormen en wordt daardoor niet altijd direct herkend. Bij patiënten met koorts en een gegeneraliseerd exantheem moet men bedacht zijn op syfilis in het secundaire stadium, met name wanneer het exantheem ook aanwezig is op de handpalmen en de voetzolen. Een van de vele complicaties van syfilis is uveïtis; syfilispatiënten met oogklachten dienen dan ook direct gezien te worden door een oogarts.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.