Cardiale sarcoïdose: betere prognose door nieuwe diagnostiek en behandeling

Inleiding

Sarcoïdose is een idiopathische, granulomateuze ontstekingsziekte die elk weefsel kan aantasten. De prevalentie van sarcoïdose wordt in Nederland geschat op 20-30 per 100.000.1 Bij circa 5-7 van de patiënten ontwikkelen zich klachten als gevolg van cardiale aantasting, terwijl bij obductie 20-58 van de patiënten aanwijzingen voor cardiale sarcoïdose heeft.2-4 Cardiale aantasting is de frequentste doodsoorzaak van sarcoïdosepatiënten in Japan.4

Sedert een vorige publicatie in dit tijdschrift is de behandeling van patiënten met dit ziektebeeld verbeterd dankzij nieuwe diagnostische en therapeutische ontwikkelingen.5 In dit artikel bespreken wij 3 casussen.

ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 52-jarige man werd naar de cardioloog verwezen wegens atypische thoracale pijn. Afgezien van de leeftijd waren er geen cardiovasculaire risicofactoren aanwezig. Bij lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen gevonden. Het ECG toonde een sinusritme, niet-afwijkende geleidingstijden en een naar links gerichte hartas met niet-afwijkende R-progressie over de voorwand. Omdat echocardiografisch segmentale hypokinesie van de linker ventrikel aanwezig was, werd coronaire angiografie verricht, waarbij geen afwijkingen werden gevonden. De thoraxfoto toonde bilaterale hilaire lymfadenopathie.

Vervolgens werd transbronchiale biopsie van de lymfeklieren verricht; in de biopten werden niet-verkazende granulomen gevonden, op grond waarvan de diagnose ‘pulmonale sarcoïdose’ werd gesteld. Tijdens langdurige behandeling met prednison trad er geen verbetering van de linkerventrikelfunctie op.

Drie jaar later kreeg patiënt tijdens een hockeywedstrijd ventrikelfibrilleren; hij werd met succes gereanimeerd. Het ECG toonde nu verlies van R-golven in de anterolaterale precordiale afleidingen (figuur 1a). Tijdens de opname werden frequente niet-constante (‘non-sustained’) ventriculaire tachycardieën geregistreerd, welke afkomstig waren uit de linker ventrikel (zie figuur 1b). Bij hartkatheterisatie werden opnieuw geen afwijkingen gevonden en echografisch waren geen duidelijke veranderingen waarneembaar ten opzichte van de eerdere bevindingen. In een rechterventrikelbiopt werd een niet-verkazend granuloom gevonden, wijzend op cardiale sarcoïdose. Evaluatie met MRI toonde verlies van wanddikte en verminderde uitwas van gadopentetinezuur (‘late enhancement’) van de posterolaterale linkerventrikelwand, passend bij de aanwezigheid van littekenweefsel (figuur 2).

Patiënt kreeg een implanteerbare defibrillator (ICD). Gedurende de korte follow-up werden er geen ritmestoornissen waargenomen. Wegens de verminderde pompfunctie van de linker ventrikel kreeg patiënt medicamenteuze behandeling met een angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmer en een bètablokker. Bij de laatste follow-up had hij weinig klachten, en had hij zijn werkzaamheden als administratief medewerker hervat.

Patiënt B, een 51-jarige Hindoestaanse man, werd onderzocht in verband met klachten van hartkloppingen zonder collapsneiging. Deze bleken te berusten op ventriculaire tachycardieën afkomstig uit de linker ventrikel met een frequentie van 180 slagen/min. Echocardiografisch werden geen afwijkingen gevonden en coronaire angiografie toonde niet-afwijkende kransslagaders. Bij perfusiescintigrafie werd onregelmatige opname in de inferolaterale linkerventrikelwand gezien. Bij elektrofysiologisch onderzoek waren ventriculaire tachycardieën opwekbaar; daarop stelden wij behandeling met sotalol in. Omdat de rechter ventrikel door een beperkt echocardiografisch beeldvenster niet goed gevisualiseerd kon worden, volgde aanvullend MRI-onderzoek. Daarbij bleek de rechter ventrikel gedilateerd te zijn en was er uitpuiling van de ventrale wand van de uitstroombaan van de ventrikel. Tevens had patiënt vergrote hilaire lymfeklieren. Histopathologisch onderzoek van transbronchiale biopten leverde echter geen diagnose op.

Een jaar later werd de patiënt opnieuw opgenomen met periodieke ventriculaire tachycardieën, waarbij de ECG-afwijkingen identiek waren aan de eerdere. Bij elektrofysiologisch onderzoek werden nu ventriculaire tachycardieën geïnduceerd met verschillende morfologische kenmerken; daarop werd radiofrequente katheterablatie verricht in zowel de linker als de rechter ventrikel. Tevens werd een ICD geïmplanteerd. Wegens de recidiverende ventriculaire ritmestoornissen werd sotalol vervangen door amiodaron. Vervolgens kreeg patiënt jeukende, erythemateuze papels in het gelaat, welke bleken te berusten op cutane sarcoïdose.

Twee jaar later kreeg patiënt, op grond van een toename in frequentie van de ventriculaire tachycardieën en aanwijzingen voor actieve granulomateuze cardiale infiltratie op een galliumscintigram, behandeling met corticosteroïden. Daarna werd hij tweemaal opgenomen met voortdurende (‘sustained’) ventriculaire tachycardieën en onderging hij wederom radiofrequente katheterablatie. Bij de laatste follow-up had patiënt echografisch geringe linkerventrikeldilatatie en segmentale wandbewegingsstoornissen van de apex en de onderwand. Als gevolg van klachten van moeheid, kortademigheid (functioneren volgens klasse III van de New York Heart Association (NYHA)) en hartkloppingen was het dagelijks functioneren van patiënt ernstig beperkt.

Patiënt C, een 55-jarige vrouw, die sedert 5 jaar onder controle was wegens pulmonale sarcoïdose in stadium 2 (dat wil zeggen bilaterale hilaire lymfadenopathie met pulmonaal infiltraat), kreeg geleidelijk progressieve klachten van kortademigheid tot NYHA-klasse IV. De anamnese leverde geen aanwijzingen op voor luchtweginfectie, coronairlijden of diepe veneuze trombose. Afgezien van centrale obesitas waren er geen cardiovasculaire risicofactoren. Omdat aan progressie van de pulmonale sarcoïdose werd gedacht, werd patiënte behandeld met corticosteroïden. Er ontwikkelde zich een linkerbundeltakblok en de geconsulteerde cardioloog verrichtte aanvullende echocardiografie, waarbij de systolische linkerventrikelfunctie duidelijk verminderd was. De patiënte werd overgeplaatst voor verdere diagnostiek en behandeling.

Bij beeldvormend doppleronderzoek van de hartspier werd een belangrijke contractievertraging waargenomen als gevolg van het bundeltakblok. Coronaire angiografie liet geen afwijkingen zien en in myocardbiopten werd fibrose gevonden. ‘Single’-foton-emissiecomputertomografie (SPECT) met technetium-99m-sestamibi toonde paradoxale distributie van technetium in de anteroseptale segmenten, suggestief voor actieve granulomateuze infiltratie ter plaatse. Gadolinium-MRI toonde verminderde uitwas van gadopentetinezuur in dit gebied. Omdat er tijdens elektrofysiologisch onderzoek polymorfe ventriculaire tachycardieën induceerbaar waren, werd besloten tot combinatiebehandeling met medicatie en een biventriculaire pacemaker met een ICD als back-up. De medicamenteuze behandeling van het hartfalen bestond uit ACE-inhibitie en diuretica, anti-aritmische behandeling met sotalol en bètablokkade, terwijl immuunsuppressie werd toegepast met methotrexaat en prednison. Tijdens poliklinische controles verbeterde de inspanningstolerantie van patiënte geleidelijk en nam de linkerventrikelejectiefractie toe van 30 tot 45. Afgezien van spaarzame niet-voortdurende ventriculaire tachycardieën deden zich daarna geen ritmestoornissen meer voor.

beschouwing

Klinische presentatie van cardiale sarcoïdose

De meest voorkomende presentatie van cardiale sarcoïdose is die met symptomen van ventriculaire ritmestoornissen (palpitaties, presyncope, syncope, plotse hartdood) of hartfalen (moeheid, dyspnoe), als gevolg van systolische en/of diastolische disfunctie of de ontwikkeling van een totaal atrioventriculair blok.6 Tabel 1 geeft een overzicht van de verschillende manifestaties van cardiale sarcoïdose. Cardiale symptomen kunnen de eerste manifestatie van sarcoïdose zijn, terwijl zich ook vele jaren na de initiële diagnose van (pulmonale) sarcoïdose cardiale complicaties kunnen ontwikkelen, meestal in de vorm van atrioventriculaire geleidingsstoornissen. Zowel tijdens de actieve granulomateuze infiltratie als in de fase van resterende littekens kunnen zich letale ventriculaire ritmestoornissen ontwikkelen. Het is aangetoond dat zelfs kleine myocardiale littekens het substraat vormen voor ventriculaire tachycardieën op basis van elektrische re-entry.

Prognose

De prognose van cardiale sarcoïdose wordt bepaald door de lokalisatie en de uitgebreidheid van granulomateuze infiltratie en myocardfibrose. Bij multivariate analyse identificeerde men linkerventrikeldilatatie, verminderde ejectiefractie 7 De prognose van patiënten die met corticosteroïden behandeld werden voordat er verslechtering van de systolische functie optrad, was uitstekend.

Diagnostiek

Het ultieme bewijs voor cardiale sarcoïdose is de aanwezigheid van niet-verkazende granulomen in endomyocardiale biopten, waarbij andere oorzaken zoals infecties (schimmels, parasieten en mycobacteriën), allergische geneesmiddelreacties, reuzencelmyocarditis of Churg-Strauss-syndroom moeten worden uitgesloten. De sensitiviteit van deze techniek is echter beperkt (circa 30) doordat biopten routinegewijs uit de rechter ventrikel genomen worden, terwijl vooral de basale en laterale segmenten van de linker ventrikel het frequentst door sarcoïdose aangedaan zijn.3 Elektrocardiografie, echocardiografie en verschillende scintigrafische technieken hebben slechts beperkte sensitiviteit en specificiteit.6 De richtlijnen van het Japanse ministerie van Gezondheidszorg bevatten een praktische benadering, maar daarbij wordt onevenredig veel waarde toegekend aan vereiste elektrocardiografische afwijkingen, terwijl moderne beeldvormende technieken zoals MRI en positronemissietomografie (PET) nog niet zijn opgenomen.8

Recent werd de diagnostische waarde van gadolinium-MRI aangetoond bij een groep van 58 Nederlandse patiënten met pulmonale sarcoïdose. Met de genoemde Japanse richtlijnen als gouden standaard waren de sensitiviteit en de specificiteit respectievelijk 100 en 78, en de positief- en negatief-voorspellende waarden respectievelijk 55 en 100.9 Deze Nederlandse ervaringen met gadolinium-MRI worden gedeeld door enkele buitenlandse centra.10 Door de hogere beeldresolutie werden met dat onderzoek ook relatief kleine, intramurale afwijkingen gevonden, die met andere technieken niet opgespoord konden worden. Hiermee kan cardiale sarcoïdose vroegtijdig worden gediagnosticeerd; daardoor is vroege behandeling mogelijk waardoor irreversibele schade kan worden voorkómen.

Middels T₂-gewogen MRI-onderzoek is het mogelijk actieve inflammatie te visualiseren en het succes van behandeling met immuunsuppressiva te evalueren.11 Verder kan de sensitiviteit van het onderzoek van endomyocardiale biopten sterk worden verhoogd door deze te nemen op geleide van de bevindingen bij gadolinium-MRI.12 De waarde van ¹⁸F-fluorodeoxyglucose-PET en van ¹³N-NH₃/¹⁸F-fluorodeoxyglucose-PET tijdens vasten werd recent onderzocht bij Japanse sarcoïdosepatiënten.13 14 Met eerstgenoemde techniek kan het myocardiale metabolisme worden geëvalueerd, terwijl met laatstgenoemde zowel de perfusie als het metabolisme kan worden bepaald. Bij respectievelijk 22 en 17 patiënten bleek de diagnostische waarde voor cardiale aantasting van PET, met een sensitiviteit en een specificiteit van respectievelijk 100 en 91, superieur aan die van thallium-201-onderzoek met een sensitiviteit en een specificiteit van respectievelijk 64 en 100 en van gallium-67-scintigrafie met respectievelijk 36 en 100. De aanwezigheid van cardiale aantasting werd bepaald op grond van de richtlijnen van het Japanse ministerie van Gezondheidszorg.8 13 Na behandeling met corticosteroïden verminderde de opname van ¹⁸F-fluorodeoxyglucose, hetgeen suggestief was voor resolutie van de inflammatie.

Medicamenteuze behandeling

Medicamenteuze behandeling van onderliggende actieve sarcoïdose vindt plaats middels corticosteroïden en additionele steroïdsparende therapie in de vorm van azathioprine of methotrexaat. De waarde van nieuwe immuunsuppressieve therapie, zoals gericht tegen tumornecrosisfactor(TNF)-?, is nog niet geëvalueerd bij patiënten met cardiale sarcoïdose.6 De behandeling van ritmestoornissen met anti-aritmische medicatie is weinig succesvol en blijft beperkt tot gebruik van bètablokkers, sotalol of amiodaron bij atriumfibrilleren of ventriculaire ritmestoornissen.6 15

Pacemakers en implanteerbare defibrillatoren

Door de introductie van pacemakers voor de behandeling van 2e- en 3e-graads atrioventriculaire geleidingsstoornissen en de toepassing van de ICD is de overleving van patiënten met cardiale sarcoïdose verbeterd.16 17 Hiernaast heeft de introductie van biventriculaire pacemakers zowel de morbiditeit als de mortaliteit bij patiënten met hartfalen in NYHA-klasse III-IV en belangrijke intra- of interventriculaire geleidingsvertraging sterk verbeterd.18 Op grond van deze resultaten worden deze ook toegepast bij patiënten met cardiale sarcoïdose. Het succes van resynchronisatietherapie wordt voor een belangrijk deel bepaald door de afwezigheid van myocardfibrose. Vooral bij de patiëntengroep met cardiale sarcoïdose lijkt bepaling van de mate en de lokalisatie van littekenweefsel belangrijk. Gadolinium-MRI is hierbij de techniek van keuze.

Ablatie en chirurgische therapie

In casuïstische mededelingen is melding gemaakt van succesvolle behandeling van monomorfe ventriculaire tachycardieën middels percutane radiofrequente ablatie van het aritmogene focus of middels chirurgische verwijdering van een ventrikelaneurysma.19 20

Wereldwijd hebben minder dan 20 sarcoïdosepatiënten een harttransplantatie ondergaan voor de behandeling van eindstadium hartfalen of onbehandelbare ventriculaire ritmestoornissen. Door de kans op recidiefaantasting van het donorhart en door schaarste van donoren heeft deze behandeling in Nederland geen toepassing gevonden.6

conclusie

Recente ontwikkelingen in de diagnostiek en behandeling van cardiale sarcoïdose hebben de prognose van deze ernstige aandoening verbeterd. Met gadolinium-MRI en PET kunnen afwijkingen in een vroeg stadium worden opgespoord en kan de effectiviteit van medicamenteuze therapie beter worden geëvalueerd. Indien zich klachten van progressieve moeheid, kortademigheid, thoracale pijn of palpitaties ontwikkelen, dient prompt cardiale evaluatie te volgen. Hoewel de waarde van cardiale screening nog niet is geëvalueerd, wordt er binnen onze instellingen naar gestreefd om bij patiënten die in verband met chronische sarcoïdose onder controle staan, routinematig halfjaarlijks een ECG te maken (tabel 2). Door toepassing van resynchronisatietherapie en implantatie van een ICD wordt zowel de levenskwaliteit als de prognose verbeterd.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.