Drie patiënten met gewichtsverlies door sarcoïdose, zich uitend als leverziekte

Dames en Heren,

Sarcoïdose is een chronische granulomateuze ziekte die zich meestal in de longen manifesteert, maar ieder orgaan kan aangedaan zijn. Het is gebruikelijk dat er bij (pulmonale) sarcoïdose ook granulomen in de lever worden gevonden, maar dit heeft doorgaans weinig klinische implicaties. Wij demonstreren 3 patiënten die zich primair presenteerden met een leverziekte die bleek te berusten op hepatische sarcoïdose, bij wie er geen andere belangrijke orgaanlokalisaties van de ziekte waren. Deze presentatie van sarcoïdose is zeldzaam.

Patiënt A, een 80-jarige man, werd opgenomen ter analyse van gewichtsverlies. In 7 maanden viel hij 13,5 kg af ondanks een goede eetlust. Hij had geen andere klachten. Zijn voorgeschiedenis vermeldde hypertensie, hypercholesterolemie en percutane transluminale coronaire angioplastiek. Als medicatie gebruikte hij amlodipine en acetylsalicylzuur. Hij dronk 1 eenheid alcohol per dag en rookte niet. Bij lichamelijk onderzoek vonden wij hepatomegalie, maar overigens geen tekenen van chronisch leverlijden. Laboratoriumonderzoek (referentiewaarden tussen haakjes) toonde ernstige cholestatische leverenzymstoornissen en hypercalciëmie; bilirubine: 11 ?mol/l (

Echografie en CT van de buik toonden aanwijzingen voor steatosis hepatis en niet-afwijkende intrahepatische galwegen. Ter uitsluiting van afwijkingen aan de extrahepatische galwegen werd toch endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie (ERCP) verricht, waarbij geen afwijkingen van belang aan de ductus choledochus en de ductus pancreaticus werden gevonden.

Het leverbiopt liet niet-verkazende granulomen in de portale gebieden en in het parenchym zien (figuur), daarnaast was er grofdruppelige steatose. De diagnose luidde ‘hepatische sarcoïdose, zonder extrahepatische lokalisatie’. Patiënt kreeg een behandeling met prednison in een dosis van 20 mg per dag, waarop een snelle klinische en biochemische verbetering optrad. Na 2 maanden was hij 7 kg aangekomen en toonde het laboratoriumonderzoek ook een sterke verbetering: AF: 209 U/l en ?GT: 170 U/l. Aangezien patiënt zich later aan controle onttrok, deden wij navraag bij de huisarts. Hij bleek een jaar later aan de gevolgen van een herseninfarct te zijn overleden.

Patiënt B, een 64-jarige man, werd naar de polikliniek Interne Geneeskunde verwezen vanwege 4 kg gewichtsverlies in een tijdspanne van enkele maanden en lichte cholestatische leverenzymstoornissen. De huisarts stelde een weerstand in de rechter bovenbuik vast. Patiënt had een prima eetlust en geen andere klachten. Hij gebruikte geen medicatie en dronk 2-3 eenheden alcohol per dag. Bij lichamelijk onderzoek werd een vergrote lever gevonden, maar geen andere afwijkingen. Het laboratoriumonderzoek gaf geen afwijkende uitslagen, behoudens een marginaal verhoogde ?GT-activiteit van 53 U/l. De thoraxröntgenfoto en echografie van de bovenbuik leverden geen afwijkingen op. Bij gastroscopie werd een Helicobacter-positieve gastritis gevonden, waarvoor een eradicatiekuur werd voorgeschreven. Patiënt werd poliklinisch gevolgd, maar later onttrok hij zich aan controle.

Drie jaar na het eerste polikliniekbezoek kwam patiënt terug op de polikliniek vanwege verminderde eetlust en moeheid. Hij gebruikte acetylsalicylzuur en paroxetine. Bij lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen gevonden; het laboratoriumonderzoek toonde: bilirubine: 9 ?mol/l; AF: 249 U/l; ?GT: 119 U/l; ASAT: 49 U/l; ALAT: 52 U/l; ACE: 86 U/l; calcium: 2,65 mmol/l; albumine: 32,9 g/l. Serologisch onderzoek gaf negatieve uitslagen voor hepatitis B en C, AMA, ASMF, antistoffen tegen lever- en niermicrosomen (anti-LKM), antistoffen tegen extraheerbare nucleaire antigenen (anti-ENA) en anti-dsDNA. De ANA-uitslag was positief: de titer bedroeg 1:1280, met een gespikkeld patroon ter plaatse van de kernen van het substraat. Leverbiopsie liet een chronische granulomateuze portale en lobulaire hepatitis zien, passend bij sarcoïdose. Patiënt werd behandeld met prednison 25 mg per dag. Aanvankelijk knapte hij op en de laboratoriumwaarden verbeterden duidelijk: AF: 117 U/l en ?GT: 61 U/l. Enige maanden later werd patiënt opgenomen met een epileptisch insult ten gevolge van een intracerebrale bloeding. De MRI-beelden van het cerebrum wezen niet op neurosarcoïdose. Kort daarna overleed hij.

Patiënt C, een 69-jarige man, werd opgenomen ter analyse van buikklachten. Hij was 8 kg afgevallen, ondanks een goede eetlust, en de omvang van zijn buik was het laatste jaar progressief toegenomen. Hij gebruikte sinds 7 jaar glibenclamide wegens diabetes mellitus en af en toe niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) wegens gewrichtsklachten. Verder was hij bekend wegens lichte chronische obstructieve longziekte. Hij dronk 1-3 eenheden alcohol per dag. Bij het lichamelijk onderzoek werd hepatomegalie gevonden en een bolle buik met verschuiven van demping bij houdingsveranderingen. Er waren geen andere tekenen van chronisch leverlijden. Laboratoriumonderzoek toonde cholestatische leverenzymstoornissen: bilirubine: 11 ?mol/l; AF: 292 U/l; ?GT: 65 U/l; ASAT: 16 U/l; ALAT: 19 U/l. De waarden van calcium en ACE waren niet-afwijkend. Beeldvormend onderzoek liet hepatosplenomegalie en ascites zien. Het leverbiopt toonde het beeld van een granulomateuze hepatitis. Ter verdere analyse van deze bevinding werd een thoraxröntgenfoto gemaakt en werden CT van de thorax en bronchoalveolaire lavage verricht. Daarbij werden geen aanwijzingen voor pulmonale sarcoïdose gevonden. Serologisch onderzoek gaf negatieve uitslagen voor hepatitis B en C, ANA en AMA. De huidreactie volgens Mantoux was eveneens negatief.

Bij gastroduodenoscopie werden in de slokdarm varices van graad 1 gevonden (dat wil zeggen varices tot 3 mm in diameter). Differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan sarcoïdose of aan een geneesmiddelreactie op glibenclamide, een derivaat van sulfonamide. In een huid-spier-fasciebiopt werden granulomateuze, niet-verkazende myositis en dermatitis gezien en de Ziehl-Neelsen-kleuring op zuurvaste staven was negatief. Hiermee werd de diagnose ‘sarcoïdose’ bevestigd. Patiënt kreeg behandeling met prednison 30 mg per dag, daarnaast furosemide en spironolacton. Hij bleek portale hypertensie te hebben, overigens zonder duidelijke cirrose in het leverbiopt. De prednisondosering werd later afgebouwd naar een onderhoudsdosering van 5 mg per dag. De laboratoriumuitslagen normaliseerden, de AF-activiteit bleef echter verhoogd (180-200 U/l). Patiënt werd de jaren hieropvolgend regelmatig opgenomen wegens recidiverende ascites. Hij overleed uiteindelijk 8 jaar na de diagnose aan leverfalen.

De 3 beschreven patiënten presenteerden zich primair met klachten en verschijnselen van een leveraandoening veroorzaakt door sarcoïdose. Wij bespreken nu pathogenese, klinische presentatie, diagnostiek en therapie van dit ziektebeeld.

Pathogenese

Sarcoïdose is een granulomateuze ziekte, waarbij verscheidene organen aangedaan kunnen zijn. De oorzaak is onbekend. Lokalisatie in de lever is niet zeldzaam; integendeel, ook bij pulmonale en systemische sarcoïdose zijn vaak granulomen in de lever aanwezig. Bij de zogenaamde hepatische vorm is echter leverziekte de eerste en predominante manifestatie. In de literatuur worden de volgende 6 uitingen van hepatische sarcoïdose beschreven: allereerst chronische intrahepatische cholestase, portale hypertensie en het Budd-Chiari-syndroom.1 Dit laatste is zeer zeldzaam, net als icterus ten gevolge van obstructie door lymfadenopathie.2 Tenslotte kan sarcoïdose van de lever zich ook presenteren als febris e.c.i. of als granulomateuze hepatitis. De cholestase ontstaat door destructie van de interlobulaire galgangetjes door granulomen. Dit proces is progressief en kan leiden tot secundaire biliaire cirrose met portale hypertensie en ascites. Het kan vele jaren duren voor het stadium van terminale leverziekte is bereikt.

De pathogenese van portale hypertensie bij patiënten met sarcoïdose is niet goed bekend. Cirrose of uitgebreide fibrose is niet altijd aanwezig bij deze patiënten.3 Het ontstaan van portale hypertensie zou mogelijk verklaard kunnen worden door granulomen en fibrose in de vertakkingen van de V. portae en ook door V.-portaetrombose als gevolg van obliteratie van kleine en middelgrote venen door granulomateuze flebitis.4

Klinische presentatie

Symptomatische presentatie van sarcoïdose van de lever is zeldzaam. De presenterende klachten zijn vaak aspecifiek, zoals gewichtsverlies, algehele malaise en moeheid. Koorts komt in de beginfase van de ziekte vaak voor, maar verdwijnt binnen een paar weken. Koorts die langer duurt dan 6 weken komt slechts bij 5 van de patiënten voor.5 Icterus is zeldzaam. De bevindingen bij lichamelijk onderzoek zijn afhankelijk van het stadium van de ziekte bij presentatie, en variëren van het ontbreken van afwijkingen of alleen de aanwezigheid van hepatomegalie tot tekenen van chronische leverziekte, zoals portale hypertensie.

Laboratoriumonderzoek

Laboratoriumafwijkingen die kunnen worden gevonden bij sarcoïdose van de lever zijn cholestatische leverenzymstoornissen, hypergammaglobulinemie, hypercalciëmie en een verhoogde ACE-waarde. De bilirubineconcentratie is in het begin bijna altijd normaal. Het angiotensineconverterend enzym wordt geproduceerd door epitheloïdcellen van de granulomen en door alveolaire macrofagen. Bij 40-90 van de patiënten met sarcoïdose is de serum-ACE-waarde verhoogd. De sensitiviteit van de ACE-bepaling voor sarcoïdose is 57 en de specificiteit 90.6 Verhoogde serum-ACE-uitslagen worden ook bij andere granulomateuze ziekten gevonden, maar daarnaast ook bij geheel andere aandoeningen zoals hyperthyreoïdie, levercirrose en diabetes mellitus.

Leverbiopsie

In het leverbiopt worden niet-verkazende granulomen gevonden, meestal in de portale en de periportale gebieden (zie de figuur). De granulomen bij sarcoïdose genezen soms met fibrose en littekenvorming. Naast granulomen worden ook afwijkingen gevonden van de galgangetjes, ductopenie en tekenen van cholestase. Deze afwijkingen kunnen histopathologisch sterk op die van primaire biliaire cirrose en primair scleroserende cholangitis lijken. Bij uitgebreide confluerende granulomen kan ook granulomateuze flebitis van de hepatische venulen en van takjes van de V. portae optreden. Dit kan tot volledige obliteratie van deze venen leiden.2

Differentiële diagnostiek

De differentiaaldiagnose van granulomen in de lever is zeer uitgebreid (tabel 1). De meest voorkomende oorzaken zijn sarcoïdose, tuberculose, primaire biliaire cirrose en geneesmiddelenreacties. Om de diagnose ‘sarcoïdose’ van de lever te kunnen stellen, is informatie van een combinatie van kliniek, laboratoriumonderzoek en histologisch onderzoek nodig, waardoor andere oorzaken worden uitgesloten of onaannemelijk gemaakt. In tabel 2 staat een overzicht van aanvullende diagnostiek bij granulomen in een leverbiopt vermeld: uitdiepen van de anamnese wat betreft gebruik van medicatie en contact met toxische stoffen, serologisch onderzoek, kweken en beeldvormend onderzoek. Het is van belang om de diagnose vroegtijdig te stellen, zodat passende therapie kan worden gegeven.

Therapie

Over de behandeling van sarcoïdose als (chronische) leverziekte is weinig literatuur te vinden. De meeste patiënten met sarcoïdose hebben weliswaar granulomen in de lever, maar zonder klinische symptomen daarvan. Voorzover bekend is therapie hiervoor op zich niet geïndiceerd. Daarnaast is er een veel kleinere groep patiënten met symptomen bij wie corticosteroïden zeker overwogen kunnen worden. Met name bij algemene tekenen van ziekteactiviteit, (aanzienlijke) cholestase en symptomen van chronisch leverlijden (hepatomegalie of portale hypertensie met ascites) wordt behandeling met prednison aanbevolen. Het doel van deze behandeling is om zo mogelijk verbetering van het klinische beeld te verkrijgen en progressie van leverlijden te voorkomen. De begindosering is 20 tot 30 mg per dag in de eerste maand(en), daarna kan men besluiten tot het verlagen van de dosering op geleide van het klinische beloop. De klachten en de laboratoriumafwijkingen reageren in het algemeen snel en goed, maar over de duur van deze behandeling en het effect op de lange termijn op het ziektebeloop bestaan bij ons weten geen betrouwbare studies in de literatuur.

Ursodeoxycholzuur wordt onder andere voorgeschreven bij cholestase ten gevolge van primaire biliaire cirrose. Het is aannemelijk gemaakt dat ursodeoxycholzuur de progressie van de ziekte remt. Aangezien sarcoïdose ook tot chronische cholestase kan leiden, lijkt dit middel een plaats te kunnen hebben in de behandeling.7 8

Dames en Heren, de presentatie van sarcoïdose als een leverziekte is zeldzaam. De kliniek is in het begin van de ziekte aspecifiek, zodat de diagnose lastig te stellen is. Het is de combinatie van anamnese, kliniek, laboratoriumonderzoek en histologisch onderzoek die uiteindelijk tot de diagnose zal leiden. Daarbij is het van belang om de vele andere ziektebeelden die ook gepaard kunnen gaan met granulomen in een leverbiopsie uit te sluiten dan wel onaannemelijk te maken. Hoewel over de behandeling van hepatische sarcoïdose nog onvoldoende bekend is, lijken corticosteroïden en waarschijnlijk ursodeoxycholzuur effectief te zijn.

Dr.J.Meijer, patholoog, verzorgde de figuren.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.