Stereotactische dikkenaaldbiopsie bij de diagnostiek van niet-palpabele afwijkingen in de mamma: een betrouwbaar alternatief voor excisiebiopsie

Amsterdam, mei 2003,

Verkooijen et al. schrijven in hun paragraaf ‘resultaten’ dat de dikkenaaldbiopsie bij toepassing van hun richtlijnen een sensitiviteit van 97% en een specificiteit van 99% voor mammacarcinoom heeft (2003:862-8).

Deze bewering wordt niet gesteund door hun onderzoeksgegevens. Als men de bevindingen van het expertpanel toepast op tabel 1, blijken 19 van de 172 ductale carcinomen in situ (DCIS) gemist te zijn en 5 van de 322 invasieve carcinomen; in totaal zijn 24 van de 494 maligniteiten gemist, dit is 4,9%. De sensitiviteit is dus 95,1%. Verder werden 32 van de 322 invasieve carcinomen (9,9%) gediagnosticeerd als DCIS. Het totaal aantal fout-positieve uitkomsten bij de 364 niet-maligne laesies was 10, dit is 2,7%. De specificiteit was dus 97,3%.

Bij hun berekeningen van de sensitiviteit en specificiteit van de dikkenaaldbiopsie gaan de auteurs ervanuit dat niet-opgespoorde carcinomen alsnog gevonden zouden zijn bij vervolgdiagnostiek volgens hun richtlijnen. Hun berekeningen betreffen niet de testeigenschappen van de dikkenaaldbiopsie, maar de testeigenschappen van de door hen voorgestelde diagnostische strategie. Deze strategie zou in hun onderzoek 13 fout-negatieve resultaten bij 494 carcinomen geven en dus een sensitiviteit hebben van 97,4%. Daarbij moet worden opgemerkt dat nu gerekend is met de resultaten van excisiebiopsie in geval van normaal weefsel, terwijl hun richtlijn dan de keuze biedt tussen herhaling van de dikkenaaldbiopsie en excisiebiopsie. Het is niet ondenkbaar dat dikkenaaldbiopsie bij herhaling weer een fout-negatief testresultaat geeft door een specifiek patiëntgebonden probleem.

Een tweede veronderstelling die de auteurs maken, is dat patiënten die als uitslag van de dikkenaaldbiopsie ‘benigne’ of ‘normaal’ hadden en die excisiebiopsie weigerden, opgespoord zouden zijn met behulp van het Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA). Het is echter maar zeer de vraag of dit zo is. De doorlopen diagnostische procedure met een geruststellende uitslag vormde waarschijnlijk voor een deel van deze patiënten een reden om verdere diagnostische procedures te weigeren. Een eventueel aanwezig carcinoom zou dan geruime tijd onopgemerkt kunnen blijven. Controle door koppeling aan PALGA is zeker niet waterdicht.

De auteurs schrijven dat dikkenaaldbiopsie minder invasief is dan excisiebiopsie. Zij geven geen informatie over waargenomen negatieve effecten. Ik ben erg benieuwd wat de patiënten van de verschillende procedures vonden.

Tenslotte merk ik op dat 126 van de 984 procedures (12,8%) mislukt zijn (afgebroken of te weinig materiaal voor de patholoog) en dat bij toepassing van de richtlijn 56 procedures gevolgd zouden moeten worden door een tweede biopsie. In totaal moet dus 18,5% ((126 + 56)/984) van de naaldbiopsieën worden gevolgd door een tweede biopsie. Van de 190 operaties wegens DCIS moeten 32 (16,8%) worden gevolgd door een tweede operatie, omdat toch sprake was van een invasief carcinoom.

Al met al vraag ik me af of de auteurs de toepasbaarheid van stereotactische dikkenaaldbiopsie niet iets te rooskleurig voorstellen.

Enschede, mei 2003,

In het artikel van Verkooijen et al. (2003:862-8) wordt geconcludeerd dat de stereotactische dikkenaaldbiopsie betrouwbaar genoeg is om de draadgelokaliseerde excisiebiopsie te vervangen. Op grond van de gepubliceerde gegevens kan van ‘vervangen’ zeker geen sprake zijn. Wanneer namelijk de richtlijnen zoals aangegeven in tabel 2 worden gevolgd, betekent dit dat bij de uitslag ‘normaal mammaweefsel’, ‘hoogrisicoafwijking’, ‘DCIS’ en ‘invasief carcinoom’ alsnog draadgelokaliseerde excisiebiopsie moet plaatsvinden, tenzij bij de uitslag ‘DCIS’ of ‘invasief carcinoom’ direct zal worden besloten tot ablatio of amputatie, hetgeen meestal niet het geval is. Daarnaast is 11% van de geplande stereotactische dikkenaaldbiopsieën voortijdig afgebroken en was bij 1,5% onvoldoende materiaal verkregen. Ook deze patiënten komen in aanmerking voor een draadgelokaliseerde biopsie.

Verder menen wij dat men bij de uitslag ‘benigne afwijking’ een naar onze mening onnodig risico neemt van 4% op een fout-negatieve uitslag. In onze eigen groep met 313 draadgelokaliseerde biopten kwam geen fout-negatieve uitslag voor na een follow-up van gemiddeld 2 jaar.1 Was het bevolkingsonderzoek nu juist niet bedoeld om een maligniteit vroeg op te sporen? Alle patiënten met een benigne uitslag na stereotactische dikkenaaldbiopsie (30-40% van de patiënten met een niet-palpabele afwijking) worden onder controle gehouden in plaats dat zij terugverwezen kunnen worden naar het bevolkingsonderzoek, juist in een fase waarin wij proberen de toenemende drukte van follow-upbezoek in te perken. Tevens worden de patiënten met een benigne afwijking blootgesteld aan de psychische belasting dat er alsnog een (kleine) kans is dat de afwijking maligne is.

In het artikel wordt aangegeven dat er geen gebruik werd gemaakt van echogeleide dikkenaaldbiopsie, terwijl een deel van de niet-palpabele afwijkingen wel zichtbaar was met echo. In zeker één van de deelnemende ziekenhuizen (Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam) werden patiënten bij wie de afwijkingen echografisch zichtbaar waren en zo gebiopteerd konden worden buiten de ‘Core biopsy after radiological localisation’(COBRA)-studie gehouden. Wij vragen ons af of hiermee toch geen vorm van selectie kan zijn opgetreden in het patiëntenmateriaal.

Om daadwerkelijk te kunnen uitmaken of stereotactische dikkenaaldbiopsie het diagnostisch proces versnelt en het aantal ingrepen vermindert, zal nu een gerandomiseerd onderzoek plaats moeten vinden waarbij patiënten met niet-palpabele, niet-echografisch zichtbare afwijkingen worden gerandomiseerd tussen stereotactische dikkenaaldbiopsie en draadgelokaliseerde biopsie. Wij vermoeden dat de uitslag wel eens zou kunnen zijn dat stereotactische dikkenaaldbiopsie de diagnostiek vertraagt en kostbaarder maakt zonder het aantal ingrepen daadwerkelijk te verminderen.

Tot slot vragen wij ons af of de onderaan het artikel vermelde lijst van deelnemende centra en onderzoekers klopt wanneer ook stagelopende assistent-geneeskundigen worden vermeld die bij navraag niets met de COBRA-studie te maken hadden behalve dat zij patiënten voor de studie hadden aangemeld dan wel onder begeleiding geopereerd.

Velp, juni 2003,

Verkooijen et al. (2003:862-8) beschrijven de resultaten van de COBRA-studie. De stereotactische dikkenaaldbiopsieën werden daarbij in liggende toestand uitgevoerd. De auteurs rapporteren een technisch falen in 11% van de gevallen en dat is te hoog. Als de biopsie onmogelijk is, zal er alsnog een excisiebiopsie moeten plaatsvinden. Vaak volgt daarop pas de definitieve (therapeutische) ingreep (2e narcose). Een dergelijk beleid is achterhaald en het doel van de studie was nu juist een dikkenaaldbiopsie, gevolgd door een therapeutische ingreep, zodat daarmee één operatie (de diagnostische excisiebiopsie) met narcose kon worden bespaard.

Kort na de start van de COBRA-studie werden in dit tijdschrift de resultaten van onze studie al beschreven.1 Het is een ernstige omissie, dat door de auteurs ons artikel niet is genoemd. Wij concludeerden, zonder technische uitval van patiënten, dat de dikkenaaldbiopsie een goede voorspellende waarde had voor de kans op een mammacarcinoom. Onze sensitiviteit was toen 90%, deze is thans hetzelfde als bij Verkooijen et al., ongeveer 97%. Alle patiënten konden wij (in zittende toestand) biopteren. Tegenwoordig worden de meeste biopsieën van de mamma onder echografische controle uitgevoerd. De prijs van de biopsietafel van de 2 firma's die bij de COBRA-studie zijn betrokken, is aanzienlijk hoger dan die van een conventionele mammograaf met stereotaxiemogelijkheid. Bovendien is de liggende procedure omslachtiger. Het prijsverschil tussen de mammograaf in liggende en zittende toestand wordt nog belangrijker, als de biopsie liggend niet altijd lukt en er bij voorkeur onder echocontrole wordt gebiopteerd. Stereotaxie moet op een radiologieafdeling mogelijk zijn, vooral voor biopsie van microcalcificaties, maar het merendeel van de biopsieën kan onder echocontrole plaatsvinden. Bij een patiënte met een niet-benigne mamma-afwijking moet snel en efficiënt een biopsie uitgevoerd kunnen worden, bij voorkeur onder echografie of eventueel onder stereotaxie. De conclusie van Verkooijen et al., dat stereotactische dikkenaaldbiopsie bij de diagnostiek van niet-palpabele afwijkingen in de mamma een betrouwbaar alternatief is voor excisiebiopsie, is dus niet correct. Dat geldt namelijk alleen voor de patiënten bij wie het lukt. Als de biopsie stereotactisch moet worden uitgevoerd, heeft de zittende biopsiemethode de voorkeur op grond van de eenvoudige uitvoering, de lagere prijs en het ontbreken van technische uitval.

Utrecht, augustus 2003,

Collega De Lange-de Klerk ziet enkele zaken over het hoofd, waardoor zij foutief 24 gemiste carcinomen (in plaats van 13) en 10 fout-positieve diagnosen (in plaats van 5) telt (tabel; de juiste berekening staat in de appendix vermeld). Wel concludeert zij terecht, dat wij niet de leerboekdefinitie van sensitiviteit en specificiteit hanteren. Volgens het leerboek zouden wij uitslagen moeten indelen in slechts 2 categorieën: ‘niet-maligne’ of ‘maligne’. Dit doet de klinische praktijk geweld aan. Zo zijn hoogrisicoafwijkingen niet-maligne, maar worden ze altijd chirurgisch verwijderd vanwege kans op coëxistente maligniteit. Het leerboek zal dit carcinoom dus als ‘gemist’ beschouwen, maar in de praktijk wordt dit niet gemist. Eveneens van wezenlijk belang is onderscheid te maken tussen invasief en niet-invasief carcinoom, aangezien de dikkenaaldbiopsie dit meestal correct doet en onderscheid belangrijk is bij de verdere chirurgische behandeling. De gepresenteerde sensitiviteit en specificiteit voor de strategieën is dus relevant voor de klinische praktijk.

Inderdaad zouden in COBRA 13 carcinomen gemist zijn bij onze voorgestelde strategie. De sensitiviteit van deze strategie is dan vergelijkbaar met die van de diagnostische chirurgische excisie, die in de dagelijkse praktijk niet zo ‘goud’ is als vaak gedacht wordt.1 2 Het feit dat Klaase et al. bij 313 draadgelokaliseerde biopten geen gemiste carcinomen vonden, komt mogelijk doordat zij vrouwen met niet-maligne afwijkingen maar 2 jaar volgden. Wij publiceerden na een mediane tijd van 5 jaar 4% gemiste carcinomen. In tegenstelling tot wat zij menen te hebben begrepen, kunnen vrouwen na een benigne bioptuitslag terug naar het bevolkingsonderzoek (2003:865). De druk op de polikliniek wordt juist nodeloos opgevoerd door het verrichten van onnodige excisieoperaties bij 40% van de patiënten. Op jaarbasis zijn dat ongeveer 3500 ingrepen in Nederland, die relatief complex zijn en niet zelden tot morbiditeit leiden.

Tijdens de COBRA-studie werd bij een benigne dikkenaaldbiopsie-uitslag dringend geadviseerd alsnog excisie te ondergaan. Desondanks weigerden 39 patiënten. Inderdaad bestaat er toch een (kleine) kans dat bijvoorbeeld één van deze afwijkingen alsnog maligne blijkt, ook al zijn ze niet als zodanig in PALGA geregistreerd (wat tot 2002 niet het geval bleek).

Complicaties van de dikkenaaldbiopsie zijn zeldzaam. In de COBRA-studie was 4 maal sprake van een arteriële bloeding, 3 patiënten klaagden over pijn en 2 waren angstig. De kwaliteit van leven tijdens de diagnostische periode van de dikkenaaldbiopsie wordt statistisch significant minder negatief dan tijdens de draadgelokaliseerde excisiebiopsie.3

Over het punt van selectie ten gevolge van echografie het volgende. Wij hebben in de COBRA-studie die patiënten willen betrekken die in de gangbare klinische praktijk voor excisie in aanmerking komen. In geval van het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis resulteert dit in een iets andere patiëntensamenstelling, waardoor in de COBRA-studie iets meer patiënten met alleen microcalcificaties zijn ingesloten. Deze zijn bij naaldbiopsie de moeilijkste groep en hebben dus niet geleid tot een te hoge schatting van de sensitiviteit.

Opmerkelijk is dat de brievenschrijvers vallen over het feit dat bij een aantal vrouwen na de dikkenaaldbiopsie alsnog een chirurgische excisiebiopsie dient plaats te vinden. Hierbij vergeten zij, dat dit in situaties zonder dikkenaaldbiopten nog veel vaker gebeurt. Dit geldt voor vrouwen met uiteindelijk een ‘niet-maligne’ uitslag, maar ook voor vrouwen met kanker. Bij maar liefst 58% van de niet-maligne uitslagen van een dunnenaaldaspiratie wordt alsnog een chirurgische excisiebiopsie gedaan.4 En weliswaar wordt een deel van de ‘in situ’-afwijkingen door een diagnostische chirurgische excisie volledig verwijderd, maar bij 85% van de carcinomen (invasieve en in situ) zijn de snijranden niet vrij van tumor en zijn meerdere chirurgische interventies nodig.5 Overigens leidt een maligne uitslag van het dikkenaaldbiopt wel degelijk tot therapeutisch chirurgisch ingrijpen, en niet eerst tot een excisiebiopsie, zoals collega's Klaase et al. menen.

Wij zijn zeker niet van mening dat de dikkenaaldbiopsie te gunstig is voorgesteld. Het voordeel is dat bijna 40% van alle vrouwen met niet-palpabele afwijkingen geen operatie hoeft te ondergaan, dat wachttijden op veel plaatsen korter kunnen, en dat kanker sneller gediagnosticeerd wordt en behandeling vaker in een eenstapsoperatie kan plaatsvinden.5 Een gerandomiseerd onderzoek is niet geschikt om diagnostische waarden vast te stellen. Hiervoor is het gebruikte dwarsdoorsnedeontwerp veel beter.6 Voor de dikkenaaldbiopsie rapporteren dwarsdoorsnedestudies uit het buitenland dezelfde hoge sensitiviteit (97%).7 Wel is er ruimte om verschillende diagnostische strategieën gerandomiseerd te onderzoeken, waarbij bijvoorbeeld de plaats van echo- en toegevoegde apparatuur bepaald wordt. Collega's Sallevelt et al. zijn wereldwijd de enige groep die geen technische uitval kennen. Wij hebben geen publicatie gevonden over de door hen gemelde sensitiviteit van 97%, maar wij sluiten niet uit dat wij die over het hoofd zien. Verder noemden wij alle mensen die bij de studie betrokken zijn geweest en patiënten ingesloten hebben. Bijna iedereen stelt dit op prijs.