Samenvatting
- Rhabdomyolysis is een zeldzame, doch potentieel dodelijke bijwerking van cholesterolsyntheseremmers (statinen).
- De bijwerking kan optreden bij daarvoor gevoelige personen en bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die de afbraak van een statine verhinderen, bijvoorbeeld via de biotransformatie door het cytochroom-P450-systeem.
- Hierdoor kunnen de plasma- en weefselspiegels van een statine en van eventuele actieve metabolieten daarvan toenemen tot waarden die toxisch zijn voor dwarsgestreept spierweefsel.
- Van myopathie is sprake als de creatinekinaseactiviteit in plasma verhoogd is tot tenminste 10 maal de bovengrens van de normaalwaarde.
- Spierklachten die kunnen wijzen op myotoxiciteit en daaruit voortvloeiende myopathie komen voor bij 1-7 van statinegebruikers. De kans op myotoxiciteit is niet bij alle statinen even hoog, doch is bij elke statine aanwezig, vooral bij hoge doseringen.
- De frequentie van rhabdomyolysis in relatie tot cerivastatinegebruik bleek beduidend hoger dan bij andere statinen, reden waarom cerivastatine onlangs uit de handel is genomen.
- Bij vermoeden van myopathie dient men het gebruik van statinen direct te staken. Dit kan de ontwikkeling van rhabdomyolysis mogelijk voorkomen.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Leiden, januari 2002,
In het artikel van Banga wordt geen verklaring gegeven waarom cerivastatine wat betreft de myotoxiciteit een mogelijke uitzondering vormt binnen de groep van statinen (2001:2371-6). Resultaten van ons onderzoek in verschillende humane primaire cellen in kweek zijn mijns inziens voor deze problematiek van belang.
In humane hepatocyten, het doelorgaan van de statinen, wordt de cholesterolsynthese door de verschillende statinen ongeveer in dezelfde orde van grootte geremd (tabel).1-4 In humane extrahepatische cellen blijkt pravastatine, de enige hydrofiele statine, dit proces veel minder te remmen (zie de tabel).1 2 5 6 Dat wordt verklaard door het gemis van een transportsysteem voor de opname van pravastatine in deze cellen,1 dat wel aanwezig is in de hepatocyt.7 De andere statinen kunnen door hun lipofiele karakter door celmembranen diffunderen. Daarnaast blijken de statinen een remmend effect te hebben op de groei van extrahepatische cellen in kweek.3 5 8 Intermediaire stoffen van de cholesterolbiosynthese zijn daarbij betrokken en het fenomeen treedt op bij statineconcentraties waarbij de cholesterolsynthese grotendeels geremd is.
Zoals reeds in 1997 is gepubliceerd,3 lijkt cerivastatine hierop een uitzondering te zijn in een aantal door ons geteste humane cellen. Bijvoorbeeld in gladde spiercellen, geïsoleerd uit de A. mammaria, was het remmend effect van cerivastatine op de cholesterolsynthese vergelijkbaar met dat van simvastatine, fluvastatine en atorvastatine, maar de remming van de celgroei vond plaats bij beduidend lagere concentraties in vergelijking met de andere statinen (zie de tabel). Hieruit kan worden geconcludeerd, dat cerivastatine additionele celgroeiremmende eigenschappen bezit. Cerivastatine is in alle gebruikte celtypen verreweg de sterkste remmer van de celproliferatie.3 Daarnaast was het opvallend, dat in myoblasten, de voorlopercellen van dwarsgestreepte spiercellen, cerivastatine de cholesterolsynthese bij beduidend lagere concentraties remt dan de andere statinen (zie de tabel). Dit zou kunnen duiden op een mogelijk specifieke interactie van cerivastatine met myoblasten. Het is mogelijk, dat deze afwijkende eigenschappen van cerivastatine de oorzaak zijn van myotoxiciteit, ondanks het feit dat deze verbinding lager wordt gedoseerd dan de andere statinen. In de interactie met de hepatische cytochroom-P450-systemen blijkt cerivastatine niet veel te verschillen van simvastatine en atorvastatine, zoals door Banga wordt beschreven en ook door ons is waargenomen in humane hepatocyten in kweek.4 Dit lijkt dus geen verklaring voor het afwijkend gedrag van cerivastatine. Om eventuele problemen met betrekking tot myopathie en rabdomyolyse vóór te zijn, lijkt het raadzaam om de statinen rosuvastatine en pitavastatine, die binnenkort op de markt verschijnen, op hun proliferatieremmende eigenschappen in humane cellen en zeker in myoblasten te testen.
Vliet AK van, Thiel GCF van, Huisman RH, Moshage H, Yap SH, Cohen LH. Different effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors on sterol synthesis in various human cell types. Biochim Biophys Acta 1995;1254:105-11.
Cohen LH, Leeuwen REW van, Thiel GCF van. Effect of synthetic HMG-CoA reductase inhibitors on cholesterol synthesis in various human cell types and on progesterone secretion from human granulosa cells in culture. Atherosclerosis 1998;136:S56.
Negre-Aminou P, Vliet AK van, Erck M van, Thiel GCF van, Leeuwen REW van, Cohen LH. Inhibition of proliferation of human smooth muscle cells by various HMG-CoA reductase inhibitors: comparison with other human cell types. Biochim Biophys Acta 1997;1345:259-68.
Cohen LH, Leeuwen REW van, Thiel GC van, Pelt JF van, Yap SH. Equally potent inhibitors of cholesterol synthesis in human hepatocytes have distinguishable effects on different cytochrome P450 enzymes. Biopharm Drug Dispos 2000;21:353-64.
Vliet AK van, Negre-Aminou P, Thiel GCF van, Bolhuis PA, Cohen LH. Action of lovastatin, simvastatin, and pravastatin on sterol synthesis and their antiproliferative effect in cultured myoblasts from human striated muscle. Biochem Pharmacol 1996;52:1387-92.
Vliet AK van, Thiel GCF van, Naaktgeboren N, Cohen LH. Vastatins have a distinct effect on sterol synthesis and progesterone secretion in human granulosa cells in vitro. Biochim Biophys Acta 1996;1301:237-41.
Tokui T, Nakai D, Nakagomi R, Yawo H, Abe T, Sugiyama Y. Pravastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, is transported by rat organic anion transporting polypeptide, oatp2. Pharm Res 1999;16:904-8.
Negre-Aminou P, Erck M van, Leeuwen REW van, Collard JG, Cohen LH. Differential effect of simvastatin on various signal transduction intermediates in cultured human smooth muscle cells. Biochem Pharmacol 2001;61:991-8.
(Geen onderwerp)
Utrecht, januari 2002,
De door collega Cohen gepresenteerde gegevens leveren een mogelijke verklaring voor de bij patiënten soms optredende myotoxiciteit en rhabdomyolysis bij gebruik van statinen, en geven mogelijk ook een verklaring waarom de kans op myotoxiciteit voor de verschillende statinen verschilt. Hiermee levert laboratoriumonderzoek welkome gegevens op voor de karakterisering van het individuele veiligheidsprofiel van geneesmiddelen.
Het uiteindelijke bewijs voor de veiligheid van een geneesmiddel zal echter altijd geleverd moeten worden tijdens het gebruik. Hierbij is van belang dat op systematische wijze gegevens over mogelijke schadelijke bijwerkingen worden verzameld (farmacovigilantie). In ons land gebeurt dit via de stichting Lareb (Landelijke Registratie en Evaluatie van Bijwerkingen), het landelijk meldingssysteem voor bijwerkingen. Door de gegevens van een land (voor ons land dus van de stichting Lareb) te koppelen aan internationale gegevens, via het netwerk van de Wereldgezondheidsorganisatie, is het mogelijk vroegtijdig trends te bespeuren die kunnen duiden op toxiciteit of schadelijke interacties van een middel. Een mogelijk belangrijke trend kan door de bundeling van meldingen sneller worden waargenomen. Onderling kunnen de aantallen meldingen per geneesmiddel uit een bepaalde categorie vergeleken worden door berekening van een relatieve oddsratio. Door deze benadering van verzamelde gegevens blijkt ook sneller of er problemen zijn met één bepaald geneesmiddel of met een gehele groep van geneesmiddelen.