Myotoxiciteit en rhabdomyolysis ten gevolge van statinen

Statinen (cholesterolsyntheseremmers) zijn nuttige medicijnen: cholesterolverlaging met statinen kan de incidentie van coronaire hartziekten met 25-60 verlagen en het algehele sterfterisico met 30 reduceren.1 Bovendien wordt het risico van angina pectoris en beroerte verkleind, de noodzaak voor rekanalisatieprocedures verminderd en de uitkomst van orgaantransplantatie op lange termijn verbeterd.1 Deze waarnemingen hebben geleid tot een brede indicatiestelling voor het gebruik van statinen.2

myopathie en rhabdomyolysis door statinen

Bijwerkingen van statinen zijn relatief zeldzaam en meestal onschuldig. Myopathie is echter een potentieel ernstige bijwerking. Van myopathie wordt gesproken als pijn of zwakte in dwarsgestreept spierweefsel optreedt in combinatie met stijgingen van de activiteit van creatinekinase (CK) in plasma van 10 maal boven de bovengrens van de normaalwaarde.3 Aanwijzingen voor myotoxiciteit worden gerapporteerd bij 1-7 van gebruikers van statinen en de frequentie varieert per statine.4 De meeste myotoxiciteit wordt gezien bij cerivastatine, gevolgd door lovastatine (in Nederland niet geregistreerd), simvastatine, atorvastatine, pravastatine en fluvastatine.

Rhabdomyolysis is een voortgeschreden myopathie, waarbij dwarsgestreept spierweefsel verder beschadigd raakt, spiercelafbraak optreedt en de inhoud van de spiercellen in de circulatie belandt. De plasma-activiteit van CK en de concentratie van myoglobine zijn dan sterk verhoogd. Dit kan ontstaan wanneer de myopathie niet wordt herkend en de inname van het middel wordt voortgezet.5 De klachten en verschijnselen bij rhabdomyolysis betreffen spierpijn, spierzwakte, algemene malaise, koorts, misselijkheid en braken. De pijn kan in enkele spiergroepen optreden of in het gehele lichaam aanwezig zijn. De kuiten en de lage rug zijn het frequentst aangedaan. De spierceleiwitten (myoglobine) worden deels met de urine uitgescheiden en zorgen voor een typisch rode verkleuring daarvan (myoglobinurie). Bij voortgaande rhabdomyolysis kan de spierschade zo uitgebreid zijn dat door de myoglobinemie schade aan nieren en andere organen ontstaat, met acute nierinsufficiëntie en soms dodelijke afloop.

Mechanisme van de toxiciteit

Rhabdomyolysis is gemeld in samenhang met het gebruik van alle statinen. Het is waarschijnlijk dat de myotoxiciteit berust op het unieke werkingsmechanisme van de statinen, de remming van het mevalonzuurmetabolisme. Hierdoor zijn tussenmetabolieten van de cholesterolsynthese verminderd beschikbaar, hetgeen de eiwitsynthese en de energievoorziening van dwarsgestreepte spiercellen verstoort.6 7 Bij voldoende alertheid op klachten en verschijnselen kan men op tijd myotoxiciteit op het spoor komen. Indien de behandeling tijdig wordt beëindigd, is de myopathie reversibel en ontstaat geen rhabdomyolysis.

incidentie van myotoxiciteit en rhabdomyolysis

De exacte incidentie van myotoxiciteit en rhabdomyolysis bij statinegebruik is onbekend. De gerapporteerde incidentie van rhabdomyolysis is over de jaren afgenomen, terwijl die in geval van cerivastatinegebruik juist onverwacht hoog en progressief is gebleken. Recent is cerivastatine uit de handel genomen vanwege het geconstateerde verhoogde risico op myopathie en rhabdomyolysis met fatale afloop. In de VS zijn totaal 31 personen overleden door rhabdomyolysis in samenhang met gebruik van cerivastatine, van wie er 12 gelijktijdig gemfibrozil gebruikten (Mac Carthy EP. Dear Healthcare Professional letter. Re: Market withdrawal of Baycol (cerivastatin); http://www.fda.gov/medwatch/safety/2001/Baycol2.htm). Er was een relatie met hogere doseringen (0,8 mg per dag) bij monotherapie, en met hoge leeftijd. Wereldwijd zijn 52 sterfgevallen gerapporteerd (http://www.fda.gov/medwatch/safety/2001/Baycol2.htm).

De Public Citizen's Health Research Group heeft in een petitie aan de Food and Drug Administration (FDA) in de VS betere uniforme labeling van statinen met betrekking tot de risico's van myotoxiciteit bepleit en deze petitie met een analyse van bij de FDA aangemelde gevallen van rhabdomyolysis in relatie tot statinegebruik op internet gepubliceerd (Fischer CF, Wolfe SM, Sasich L, Lurie P. Public Citizen's Health Research Group. Petition to require a box warning on all HMG-CoA reductase inhibitors (‘Statins’); http://www.citizen.org/publications/release.cfm?ID=7051). In de periode tot oktober 1997 werden totaal 29 doden door rhabdomyolysis (myopathie) gemeld waarbij statinen als verdacht agens werden aangemerkt (22 met lovastatine, 6 met simvastatine, 1 met pravastatine). Over de tweede periode, oktober 1997 tot en met december 2000, werden in totaal 72 doden door rhabdomyolysis in relatie tot statinegebruik gemeld (20 met cerivastatine, 24 met simvastatine, 5 met lovastatine, 13 met atorvastatine, 9 met pravastatine, 1 met fluvastatine). Het totaal aantal aanmeldingen van niet-fatale rhabdomyolysis bedroeg 772 over dezelfde periode (387 met cerivastatine, 187 met simvastatine, 86 met atorvastatine, 70 met pravastatine, 32 met lovastatine, 10 met fluvastatine).

Waarschijnlijk laag absoluut risico

Men bedenke dat dit geen absolute getallen zijn; ze bieden geen informatie over het aantal doden door rhabdomyolysis per gebruiksjaren of per gebruikers. Gezien het wijdverbreid gebruik van statinen is het absolute risico op rhabdomyolysis waarschijnlijk zeer laag. Echter, de cijfers kunnen vertekend zijn door onderrapportage. Opvallende bevinding is dat het merendeel van de gevallen (68 van alle gevallen en 75 van de fatale gevallen) werd gemeld bij statinemonotherapie, in tegenstelling tot de heersende perceptie dat een verhoogd risico op rhabdomyolysis vooral bij combinatietherapie van een statine met een fibraat optreedt. Als cerivastatine niet wordt meegerekend, waren deze percentages respectievelijk 88 en 86,5.

interacties met het metabolisme van statinen via cytochroom p450-3a4

Biotransformatie en klaring van statinen door het P450-systeem

De potentiële toxiciteit en daarmee de bruikbaarheid van een statine hangt af van de mate waarin de biologische beschikbaarheid, de farmacodynamiek en de farmacokinetiek van het middel worden beïnvloed door de gezondheid van de patiënt, comedicatie of andere, vaak moeilijk aanwijsbare oorzaken (tabel).8 Een aantal statinen (atorvastatine, lovastatine, simvastatine) is voor biotransformatie en metabole klaring afhankelijk van het iso-enzym cytochroom P450-3A4 (CYP3A4). Het cytochroom-P450-enzymsysteem, dat onder andere in de lever en de darm voorkomt, bestaat uit vele enzymen die samen families, onderfamilies en iso-enzymen vormen.8 CYP3A4 is kwantitatief het belangrijkste CYP-iso-enzym in de lever (25 van alle cytochroom-P450-enzymen) en is goed voor ongeveer 60 van de omzettingscapaciteit van medicijnen in de lever en voor ongeveer 70 in de darm. Behalve lichaamseigen producten kan ook een grote verscheidenheid aan lichaamsvreemde substanties, waaronder ongeveer 50 van alle klinisch gangbare geneesmiddelen, via dit systeem worden omgezet (gehydroxyleerd). Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die voor omzetting afhankelijk zijn van CYP3A4 kan de plasma- en weefselspiegels van CYP3A4-afhankelijke statinen en actieve metabolieten daarvan beïnvloeden. Omgevingsfactoren (ziekten, metabole invloeden, farmaca) kunnen leiden tot sterke intra- en interindividuele variatie van de katalytische capaciteit van CYP3A4, terwijl genetische variatie hierop nauwelijks invloed heeft, in tegenstelling tot de situatie bij sommige andere CYP-enzymen.

Beïnvloeding van het statinemetabolisme door andere geneesmiddelen

Geneesmiddelen kunnen de beschikbaarheid van CYP-enzymen beïnvloeden door competitie, inhibitie en inductie.8 Voor de statinen gelden deze effecten het sterkst voor atorvastatine, lovastatine en simvastatine. Van atorvastatine lijkt de gemelde incidentie van myopathie en rhabdomyolysis lager dan of vergelijkbaar met die van simvastatine of lovastatine,9 maar het middel is veel korter op de markt dan lovastatine en simvastatine. Wel neemt de spiegel van atorvastatine tijdens CYP3A4-remming minder toe dan die van simvastatine of lovastatine.

Cerivastatine wordt zowel via CYP3A4 als via CYP2C8 gemetaboliseerd. De klaring van cerivastatine is daardoor minder afhankelijk van de beschikbaarheid van CYP3A4; gelijktijdig gebruik van remmers van CYP3A4, zoals erytromycine, itraconazol en mibefradil, heeft dan ook slechts marginaal invloed op de klaring van cerivastatine.10 Dat een statine onafhankelijk is van CYP3A4 voor metabole klaring zegt dus niet alles over de veiligheid ervan, zoals gebleken is voor cerivastatine.

Pravastatine wordt voor minder dan 1 via CYP-enzymen gemetaboliseerd11 en fluvastatine wordt via CYP2C9 afgebroken.12 Desondanks zijn ook van deze middelen gevallen van dodelijke rhabdomyolysis gemeld (http://www.citizen.org/publications/release.cfm?ID=7051). Verminderde omzetting via CYP3A4 en daaruit voortvloeiende toxische spiegels kunnen ten dele het risico op rhabdomyolysis verklaren. Sterke remmers van CYP3A4 zijn mibefradil, itraconazol en ketoconazol; minder sterke remmers zijn erytromycine, claritromycine, nefazodon en ritonavir; zwakke remmers zijn verapamil, diltiazem en ciclosporine. Myositis en rhabdomyolysis zijn gemeld na gelijktijdig gebruik van lovastatine of simvastatine met mibefradil of nefazodon,13 van lovastatine met erytromycine of fluconazol,14 van simvastatine met claritromycine,15 en van simvastatine met itraconazol, erytromycine of nefazodon.4 Deze lijst is niet volledig; mogelijke interacties van medicamenten die via CYP3A4 gemetaboliseerd worden, of dit enzym remmen, zijn talrijk.16 Zo bevat grapefruitsap componenten die CYP3A4 remmen, waardoor de plasmaconcentratie van CYP3A4-afhankelijke geneesmiddelen kan toenemen.

Ciclosporine is een zwakke remmer van CYP3A4, die desalniettemin de concentratie van een statine en de actieve metabolieten ervan kan verhogen tot toxische waarden. Dit gebeurt sneller bij cerivastatine dan bij simvastatine.17 Myositis en rhabdomyolysis zijn echter ook beschreven bij gecombineerd gebruik van ciclosporine met simvastatine of lovastatine, hetgeen aangeeft dat individuele gevoeligheid medebepalend is voor het optreden van myotoxiciteit.18 Het wateroplosbare pravastatine lijkt een relatief veilig middel voor patiënten met potentieel gevaarlijke combinaties van medicijnen, zoals na hart- of niertransplantatie.19 Myopathie is echter ook gerapporteerd bij pravastatine, hoewel het metabolisme onafhankelijk is van CYP,11 doch het aantal meldingen in relatie met pravastatine is beduidend minder dan bij lovastatine en simvastatine (http://www.citizen.org/publications/release.cfm?ID=7051).

Van fluvastatine (eveneens lipofiel) is slechts weinig gerapporteerd met betrekking tot myotoxiciteit. Het wordt gemetaboliseerd onder andere via CYP2C9, heeft een korte halfwaardetijd en vrijwel geen actieve circulerende metabolieten.12 Het metabolisme van fluvastatine lijkt nauwelijks beïnvloed te worden door gelijktijdig gebruik van ciclosporine12 en geheel niet door gemfibrozil.20 Behoudens de enige gerapporteerde fatale casus (http://www.citizen.org/publications/release.cfm?ID=7051) is een geval van myositis na extreme lichamelijke inspanning bij gebruik van fluvastatine beschreven.21 Van doseringen fluvastatine tot en met 320 mg/dag in een formulering met vertraagde afgifte werden geen aanwijzingen voor myotoxiciteit gezien in een studie bij 40 hypercholesterolemische patiënten.22 Ook bij de combinatie van fluvastatine met ciclosporine of fibraten is geen myotoxiciteit beschreven,23 ook niet na een standaardinspanning.24 25

gecombineerd gebruik van statinen en fibraten

Het verhoogde risico op myotoxiciteit bij gecombineerd gebruik van het fibraat gemfibrozil en statinen lijkt te berusten op een farmacokinetisch effect, waarbij gemfibrozil de afbraak van actieve metabolieten van sommige statinen vertraagt. Het risico bij combinatie van cerivastatine met gemfibrozil lijkt beduidend hoger dan bij de overige statinen: van alle 387 gerapporteerde gevallen met cerivastatine in de periode oktober 1997 tot en met december 2000 waren er 187 (48,3) zonder gemfibrozil en van de 20 met fatale afloop, 10 (50) (http://www.citizen.org/publications/release.cfm?ID=7051).

De combinatie van een statine met gemfibrozil als oorzaak voor rhabdomyolysis kan niet verklaard worden door inactivatie van CYP3A4.26 Gemfibrozil heeft geen invloed op CYP3A4, maar kan zelf direct myotoxisch zijn. In onderzoek bij vrijwilligers bleek gemfibrozil bij gelijktijdig gebruik van simvastatine de plasmaconcentratie van simvastatine en van de actieve vorm simvastatinezuur te verhogen.27 Dit effect kon niet worden toegeschreven aan remming van CYP3A4. Bij patiënten die fluvastatine 20 mg 2 dd of gemfibrozil 600 mg 2 dd kregen en in een volgende periode de combinatie, bleef de farmacokinetiek van fluvastatine en gemfibrozil onveranderd.20 Een recent overzicht, dat is gebaseerd op 36 gepubliceerde klinische trials en 29 casuïstische mededelingen, noemt een frequentie van myopathie of rhabdomyolysis door gelijktijdig gebruik van statinen en fibraten van 0,12.28 Een dergelijk literatuuroverzicht levert vermoedelijk eerder een onderschatting dan een overschatting van de frequentie. Het is onduidelijk of andere fibraten dan gemfibrozil ook myotoxiciteit kunnen bevorderen. Geringe stijgingen van het CK-niveau werden waargenomen bij combinatie van bezafibraat en simvastatine.29

bijzondere patiëntencategorieën

Verhoogde individuele gevoeligheid lijkt een belangrijke invloed te hebben op het ontstaan van myotoxiciteit bij gebruik van statinen. Tot de herkenbare factoren van verhoogde gevoeligheid horen een verminderde spiermassa en een verminderde nierfunctie, zoals gezien wordt op hoge leeftijd; verder vrouwelijk geslacht, slechte algemene conditie, leverfunctiestoornissen, elektrolytstoornissen, ernstige infecties, uitgebreide spierbeschadiging door trauma, operatie of zware lichamelijke inspanning, hypoxie, gebruik van verslavende middelen en overmatig alcoholgebruik.4

Patiënten met voorheen onbekende of onbehandelde hypothyreoïdie zouden bij behandeling met statinen gevoeliger zijn voor ontwikkeling van myopathie.30 Hypothyreoïdie kan op zichzelf oorzaak zijn van rhabdomyolysis en nierfalen, hetgeen een verhoogde gevoeligheid voor statinen bij deze aandoening aannemelijk maakt.31

Patiënten met neuromusculaire aandoeningen hebben ook een verhoogd risico op myotoxiciteit, waardoor bij gebruik van lipideverlagende middelen (niet alleen statinen) de ziekte kan verergeren of rhabdomyolysis kan optreden.32

Over het geheel genomen zijn dit soort gemelde bijwerkingen zeldzaam, doch ze onderstrepen de noodzaak van een zorgvuldige individuele afweging alvorens men tot het voorschrijven van een statine overgaat.

hiv en hyperlipidemie

Bij met HIV geïnfecteerde personen en patiënten met aids bestaat een verhoogde kans op myotoxiciteit van statinen, en aids kan op zich myositis veroorzaken.33 Hyperlipidemie is een algemeen verschijnsel bij patiënten die behandeld worden met antiretrovirale therapie, met name proteaseremmers en stavudine.34 Veel antiretrovirale middelen worden gemetaboliseerd via CYP-enzymen. De gebruikelijke polyfarmacie in deze categorie patiënten kan ongewenste interacties tussen geneesmiddelen en tussen voeding en geneesmiddelen bevorderen. Terughoudendheid is geboden bij de overweging deze categorie patiënten te behandelen voor dyslipidemie, wegens de verhoogde kans op myotoxiciteit.33

aanbevelingen voor de praktijk

Statinen vormen op zich een veilige klasse van geneesmiddelen, met bewezen effectiviteit voor de behandeling van dyslipidemie en reductie van cardiovasculaire risico's. De kans op de ernstigste bijwerking, rhabdomyolysis, is zeer klein. Gezien de potentiële letaliteit van rhabdomyolysis is zorgvuldige indicatiestelling echter geboden, waarbij aandacht besteed moet worden aan een mogelijk verhoogde individuele gevoeligheid voor het optreden van myotoxiciteit. Het is verstandig een cholesterolverlagende behandeling met statinen te beginnen met een lage dosering en de patiënt te instrueren met betrekking tot klachten en verschijnselen die op myotoxiciteit kunnen wijzen. De anamnese is in dezen belangrijker dan bijvoorbeeld periodieke controle van CK-spiegels.

Onderbreken van de therapie bij vermoeden van myotoxiciteit kan de ontwikkeling van rhabdomyolysis voorkomen. Bij gelijktijdig gebruik van meerdere geneesmiddelen dient men attent te zijn op potentiële interacties die de plasmaspiegel van een statine tot toxische waarden kunnen doen stijgen, zoals competitie voor biotransformatie via CYP3A4, of andere mechanismen. Tot deze medicijnen horen onder meer ciclosporine, de schimmeldodende azolen itraconazol en ketoconazol, de macrolideantibiotica erytromycine, claritromycine, HIV-proteaseremmers en het antidepressivum nefazodon. Grapefruitsap bevat componenten die CYP3A4 kunnen remmen en daardoor de plasmaconcentratie van door CYP3A4 gemetaboliseerde geneesmiddelen verhogen.

Bij noodzakelijke combinatie van statinen met fibraten is het aan te bevelen beide laag te doseren. De aanbeveling het fibraat 's ochtends in te laten nemen en de statine 's avonds, om schadelijke interactie te voorkomen, berust niet op deugdelijke bewijsvoering. Het lijkt verstandig combinatietherapie over te laten aan deskundigen met voldoende ervaring op dit terrein.

De veiligheid van een geneesmiddel wordt bepaald door de intrinsieke eigenschappen van het middel, maar bovendien door de manier waarop de arts en de patiënt met het middel om kunnen gaan. Bij de afweging medicamenteuze lipideverlaging te starten dienen beiden het eens te zijn over het nut en de doelstelling van de behandeling en dienen zij de te verwachten cardiovasculaire risicoreductie af te zetten tegen de potentiële risico's van de geneesmiddelen. In de cardiovasculaire risicotabellen is de individuele gevoeligheid voor een lipideverlagend geneesmiddel niet af te lezen.35

Het voorschrijven van een medicament, ook van een statine, blijft geneeskunst, en alertheid van zowel de arts als de patiënt op verschijnselen van myotoxiciteit, gevaren van intercurrente ziekten en van comedicatie is van essentieel belang. Onder deze voorwaarden kan het cholesterolverlagend effect van statinen bereikt worden voor de preventie van cardiovasculaire ziekte en sterfte, zonder dat de therapie wordt overschaduwd door ernstige en vermijdbare complicaties zoals myopathie en rhabdomyolysis.