Inhalatiecorticosteroïden en de groei van kinderen met astma

Nijmegen, oktober 1999,

Uit de literatuurverwijzing in het artikel van Brand et al. (1999:2041-5) naar het artikel van Hermanussen et al.,1 zou ten onrechte de indruk kunnen ontstaan dat kortetermijnonderzoek met knemometrie een Duits idee is. Reeds in 1971 werd voor het eerst driewekelijkse meting van ulnalengtegroei beschreven. 2-5 Klinische onderzoeken naar de invloed van humane choriongonadotrofine en lage doses oestrogenen op groei op korte termijn werden gepubliceerd in de jaren daarna.6 7 Bij deze onderzoeken werd gebruikgemaakt van metingen aan de ulna. In 1983 werd voor de eerste maal het gebruik van de niet-invasieve onderbeenlengtemeter in kortetermijnonderzoeken naar lengtegroei beschreven.89 Alle voornoemde publicaties waren van Nederlandse bodem. Dat hierna de onderbeenlengtemeter internationale bekendheid verwierf, is nagenoeg uitsluitend te danken aan de niet aflatende toewijding en activiteiten van mw.A.M.E.Langhout Chabloz; zij heeft niet alleen de niet-invasieve onderbeenlengtemeter geïntroduceerd aan alle internationale universitaire onderzoeksinstituten, vanwaaruit daarna klinische en wetenschappelijke onderzoeken zijn gepubliceerd, maar zij heeft ook de betreffende onderzoekers leren meten. Het leek ons zinvol in groei geïnteresseerde lezers deze informatie te geven om mogelijke misverstanden te voorkomen.

Zwolle, november 1999,

Collega Valk heeft helemaal gelijk, de knemometer is een Nederlandse uitvinding. Het spijt ons dat dit in de literatuurverwijzingen bij ons artikel niet tot uitdrukking kwam, en wij danken Valk voor zijn correctie.

Rotterdam, november 1999,

In hun helder overzicht van onderzoeken naar effecten van inhalatiecorticosteroïden (ICS) op de lengtegroei van kinderen met astma stellen Brand et al. terecht dat de interpretatie van veel publicaties bemoeilijkt wordt door onjuiste methodiek en onvolledige informatie over de onderzochte populaties (1999:2041-5). Lengtegroei bij kinderen lijkt een eenvoudige maat voor een systemische bijwerking van ICS, maar goede analyse van groeigegevens blijkt lastig. Dergelijke groeionderzoeken bij kinderen met astma zouden minstens moeten kunnen corrigeren of matchen voor geslacht, beginlengte en beginleeftijd en, indien mogelijk, voor de ernst van astma. De oude onderzoeken kunnen gekarakteriseerd worden als uitgebreide casuïstiek, maar ze vormden wel de aanleiding tot de onrust omtrent de systemische bijwerkingen en de gerandomiseerde trials daarna. De bijzondere aandacht die hiervoor bestaat in de Verenigde Staten lijkt in hoge mate bepaald door de angst voor de medisch-juridische bijwerkingen, en een publicatiebias voor onderzoeken waaruit significante groeivertraging blijkt, is denkbaar.

De knemometrieonderzoeken gaven wel op korte termijn een ICS-dosisafhankelijk verschil in groei van het onderbeen aan, maar zonder een duidelijke relatie met de lengtegroei op (middel)lange termijn. Relevant hierbij zijn mededelingen dat volgens knemometrieonderzoeken de samenstelling en dikte van weke delen door ICS op korte termijn veranderen (J.Anhoj, schriftelijke mededeling, 1999). Dit zou een geheel andere systemische bijwerking van ICS impliceren, waarvan de klinische relevantie thans onduidelijk is. De middellangetermijnonderzoeken suggereren soms dat ICS in normale dosering een negatief effect op lengtegroei hebben, maar bestuderen meestal de absolute groei per jaar, zonder correctie voor geslacht, beginlengte en beginleeftijd, die zowel tijdens de prepuberale groeivertraging als tijdens de groeispurt belangrijke covariabelen zijn. Onderzoeken met matching of met Z-scores konden hiervoor enigszins corrigeren en gaven geen significante groeiverschillen te zien.12 Bovendien kan nog steeds sprake zijn van verhoogde individuele gevoeligheid bij enkelen, zonder effect bij de meerderheid.

Wij delen geheel de mening van de auteurs dat de groeivertraging die incidenteel gezien wordt bij alle in Nederland geregistreerde ICS verklaarbaar is door verhoogde individuele gevoeligheid, en dat dit een reden is om consequent de lengtegroei van elk kind met ICS goed te volgen. Het grootste belang van hun artikel lijkt ons dat nogmaals benadrukt wordt dat een hard bewijs ontbreekt voor een relevant systemisch negatief effect van een normale dosering ICS op de lengtegroei bij kinderen, behoudens incidentele gevallen. Het wordt vaak vergeten dat astma niet alleen een negatief effect op de kwaliteit van leven kan hebben, maar ook op de lengtegroei.3 Wij nemen aan dat de introductie van ICS heeft geleid tot belangrijke vermindering van morbiditeit en mortaliteit bij kinderen met astma. De mortaliteit door astma op de kinderleeftijd in Nederland behoort tot de laagste ter wereld,4 maar lokale gegevens geven niet de indruk dat de frequentie van ernstige astma-aanvallen afneemt. Op de afdeling Intensive Care Pediatrie van het Sophia Kinderziekenhuis werden de laatste 11 jaar 99 patiënten met status asthmaticus opgenomen, van wie 52 in de laatste 5 jaar. Meestal betrof het patiënten uit de eerste of tweede lijn; erg vaak bleken ICS bij de behandeling te ontbreken of te laag gedoseerd te zijn. Dit kwam niet zelden voort uit angst voor bijwerkingen bij kind, ouders of behandelaar. Hierbij kwam het zelfs voor dat een monotherapie met een langwerkende β2-agonist was afgesproken door een kinderarts vanwege onvoldoende groei, waarbij niet onderzocht was of deze veroorzaakt was door ICS. Onderzoeken als die van Brand et al. zijn belangrijk om de angst voor ICS-bijwerkingen tot normale proporties terug te brengen, zodat er niet bij voorbaat een terughoudendheid bestaat ten opzichte van het voorschrijven of inhaleren van deze medicamenten.

Zwolle, november 1999,

Wij zijn het met de brief van de Rotterdamse collegae geheel eens. De kans op groeivertraging door ICS is klein. Zelfs als de diagnose ‘groeivertraging door ICS’ wordt gesteld wegen de voordelen van ICS (effectieve behandeling van astma) meestal ruimschoots op tegen de nadelen ervan (groeivertraging). Daarom zijn wij, net als Merkus et al., van mening dat terughoudendheid bij het voorschrijven en gebruiken van ICS bij kinderen met astma niet gerechtvaardigd is.