Voor de behandeling van kinderen met astma wordt inhalatietherapie geadviseerd in nationale en internationale richtlijnen. Indien voor een onderhoudsmedicament werd gekozen bij matig ernstig astma was cromoglicinezuur, tot voor kort, het middel van eerste keuze.12 Recentelijk publiceerden wij een onderzoek naar de haalbaarheid en effectiviteit van inhalatietherapie met cromoglicinezuur bij kinderen van 1-4 jaar met matig ernstig astma in de huisartspraktijk.3 Het onderzoek was gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd. In dit commentaar zetten wij kanttekeningen bij onze bevindingen en bespreken wij de consequenties voor de dagelijkse praktijk.
de haalbaarheid van inhalatietherapie
Het onderzoek begon met 232 kinderen. Gedurende de 4 weken durende ‘baseline’-periode vielen er 14 uit, zodat 218 kinderen werden gerandomiseerd. Van deze 218 peuters hielden 167 (77) de inhalatietherapie gedurende de gehele onderzoeksperiode vol. Bijna 80 van deze 167 kinderen gebruikte meer dan 80 van de voorgeschreven dosis. Er waren 51 kinderen (23) die voortijdig met…
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Breda, juni 1998,
In hun oorspronkelijke artikel in The Lancet concludeerden Tasche et al. dat van de inhalatie van cromoglicinezuur in een dosering van 3 × daags geen significant effect is aangetoond op de bronchiale symptomen bij peuters met matig astma.1 Met deze conclusie kan ik het eens zijn, omdat de dosering van cromoglicinezuur van slechts 3 × daags een onderdosering betekent en derhalve niet effectief kan zijn. Oneens ben ik het met de algemene conclusie van Tasche en De Jongste, zoals die in hun commentaar in het Tijdschrift staat vermeld (1998;142:828-9), dat cromoglicinezuur niet in aanmerking komt voor de onderhoudsbehandeling van matig ernstig astma bij peuters. Mijns inziens betreft deze negatieve conclusie zowel de wijze van toediening (met inhalatiekamer), als de dosering, maar niet het middel zelf. Bij de analyse van genoemd artikel wil ik dan ook enkele kanttekeningen plaatsen.
Het feit dat de beschreven groep patiënten slechts gekozen werd op grond van het klinische beeld, zonder een minimaal allergologisch onderzoek, bijvoorbeeld huidtest of ‘radio-allergosorbent test’ (RAST), maakt de genoemde conclusie twijfelachtig. Een goed onderbouwd bewijs dat het cromoglicinezuur niet werkt bij allergisch astma mis ik in dit onderzoek.
Eén van de opmerkelijke aspecten vind ik het hoge percentage (44%) kinderen met voedselallergie. In het artikel staat niet vermeld welke diagnostische methode werd gebruikt bij het vaststellen van de voedselallergie. Ik mis in het commentaar en ook in het originele artikel welke levensmiddelen een rol hebben gespeeld en welke klinische beelden zich bij deze patiënten met voedselallergie manifesteerden. De aanwezigheid van dieetfouten, bewust of onbewust, die een rol zouden kunnen spelen gedurende de onderzoeksperiode van een half jaar, is hier zeer waarschijnlijk. Naar mijn mening zou het zorgvuldiger zijn geweest de kinderen met voedselallergie uit te sluiten van het onderzoek.
De auteurs hebben zelf het probleem van de dosering 3 × per dag aangekaart. Het is in vroegere onderzoeken aangetoond dat de eliminatietijd van cromoglicinezuur 5 uur is. Dat betekent dat bijvoorbeeld bij het aanhouden van de tijdverdeling 07.00, 12.00 en 18.00 uur, men in de namiddaguren duidelijk tekortschiet: vijf uur na toediening is de spiegel van dit middel onder de preventieve dosis gedaald.
De auteurs gaan ervan uit dat de wijze van toediening voor cromoglicinezuur dezelfde is als die voor salbutamol. Het zijn echter verschillende aërosollen. De grootte van de druppel is medebepalend voor het effect. Dit kan bij verschillende soorten aërosollen dan ook een verschillend resultaat opleveren. Bovendien kan een groot deel van het cromoglicinezuur aan de kunststofwand van de Aerochamber blijven plakken.
In het artikel ontbreken gegevens van de invloed die de bovenste luchtwegen kunnen hebben op de onderste. Er zijn meerdere publicaties die aantonen dat een dergelijke invloed bestaat en dat geobstrueerde bovenste luchtwegen een negatief effect hebben op het therapeutisch resultaat in de onderste luchtwegen.
De auteurs stellen de diagnose ‘astma’ op grond van registraties van ‘wheezing’-perioden. Het is echter bekend dat juist bij deze jongste groep patiënten allergie van de bovenste luchtwegen tot wheezing kan leiden zonder dat het hier om echt astma gaat. Zelf heb ik vele patiënten gezien die na het gebruik van cromoglicinezuur vrij waren van wheezingperioden.
Het percentage rokende ouders was in de cromoglicinezuurgroep 14% hoger dan de placebogroep. Dit verschil kan via aspecifieke hyperreactiviteit ook het resultaat in het nadeel van cromoglicinezuur beïnvloeden. Er ontbreken gegevens omtrent omgevingsfactoren zoals de aanwezigheid van huisdieren (sterke allergenen zoals katten- en konijnenhaar).
Het onderzoek impliceert dat cromoglicinezuur niet werkt bij jonge kinderen, maar door methodologische tekortkomingen in de opzet en het ontbreken van een aantal belangrijke factoren en parameters is de getrokken conclusie mijns inziens niet overtuigend.
Volgens mijn persoonlijke ervaring is cromoglicinezuur een uitstekend preventief middel, mits gebruikt bij de juiste indicatie met volledige aandacht voor alle factoren die bij het allergische individu een rol kunnen spelen.
Tasche MJA, Wouden JC van der, Uijen JHJM, Ponsioen BP, Bernsen RMD, Suijlekom-Smit LWA van, et al. Randomised placebo-controlled trial of inhaled sodium cromoglycate in 1-4 year old children with moderate asthma. Lancet 1997;350:1060-4.
(Geen onderwerp)
Rotterdam, augustus 1998,
Wij concludeerden dat, indien een onderhoudsbehandeling voor peuters met matig ernstig astma wordt overwogen, cromoglicinezuur toegediend via een voorzetkamer, daarvoor niet in aanmerking komt. Deze conclusie is gebaseerd op de resultaten van een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek waarbij 218 peuters vijf maanden cromoglicinezuur of placebo 3 dd inhaleerden. Pelikan-Filipek noemt in haar brief enkele factoren die zij mist en belangrijk vindt voor de interpretatie.
De dosisDit punt is door ons reeds uitgebreid aan de orde gesteld. In veel landen waaronder Groot-Brittannië wordt een dosering driemaal daags geadviseerd.1 Het genoemde onderzoek naar de eliminatietijd van cromoglicinezuur en de relatie met de preventieve dosis is ons niet bekend. Is dit in vivo? Bij kinderen? Na inhalatie? Helaas noemt Pelikan-Filipek geen referenties.
De voorzetkamerWij noemen de afgifte van salbutamol als voorbeeld van inhalatietherapie met de Aerochamber omdat deze vergelijkbaar was met de afgifte van cromoglicinezuur, respectievelijk 43 en 35%.2 De hoeveelheid medicatie hangt af van vele factoren: stofeigenschappen (bijvoorbeeld deeltjesgrootte), de voorzetkamer (volume, dode ruimte, materiaal, kleppen, gezichtsmasker) en de inhalatietechniek. De manier waarop wij de ouders en de kinderen hebben geïnstrueerd, is in overeenstemming met het advies van O'Callaghan en Barry. 3 Het aan de lucht laten drogen van de voorzetkamer na schoonmaken vermindert de eventuele elektrostatische lading.4 Wij weten inderdaad niet hoeveel medicatie de longen van de kinderen heeft bereikt, maar wij zijn ervan overtuigd dat dit onze conclusie over deze therapie als geheel niet ondermijnt.
Invloed van de bovenste luchtwegen op de ondersteAstmasymptomen bij peuters worden veelal uitgelokt door virusinfecties van de bovenste luchtwegen. Van alle ouders van de kinderen in ons onderzoek gaf 92% aan dat de luchtwegklachten worden uitgelokt door verkoudheden. Wij vonden geen verschil tussen de cromoglicinezuurgroep en de placebogroep.
De vraag of nasale anti-inflammatoire behandeling bij peuters met astma leidt tot verbetering vinden wij interessant; een verband wordt beschreven,5 en door Pelikan-Filipek in haar praktijk gezien, maar een bewijs werd door ons in de literatuur niet gevonden.
VoedingsallergieOnze gegevens over het percentage kinderen met voedingsallergie zijn gebaseerd op de anamnese. Wij vonden het belangrijk te weten of in de beide behandelgroepen (cromoglicinezuur en placebo) evenveel kinderen allergische klachten hadden. Deze kinderen voor het onderzoek uitsluiten leek ons ongewenst, daar dit de resultaten van ons onderzoek minder generaliseerbaar zou maken naar de populatie waarvoor onderhoudstherapie met cromoglicinezuur wordt geadviseerd. Het al dan niet hebben van een voedselallergie bleek geen voorspeller van het effect van cromoglicinezuur in ons onderzoek.
Is wheezing ‘echt’ astma?We nemen aan dat Pelikan-Filipek met ‘echt astma’ astma op latere leeftijd bedoelt. Er is een grote groep kinderen (20-50% van de populatie) die zich presenteert met wheezing gedurende virale infecties in de eerste 3 levensjaren, maar die na de kleuterleeftijd geen symptomen meer hebben. Een kleiner deel heeft op latere leeftijd persisterende astmaklachten. 6 Bij kinderen met wheezing tijdens verkoudheden is de kans op een diagnose ‘astma’ op latere leeftijd duidelijk verhoogd (oddsratio voor 1-2-jarigen: 2,1; voor 3-4-jarigen: 7,2).7
In Nederland wordt het merendeel van de kinderen met matig ernstig astma door de huisarts behandeld: ons onderzoek is dan ook uitgevoerd in de eerste lijn. De huisarts beschikt meestal niet over de gegevens van hyperreactiviteitstests, longfunctietests en (of) allergologisch onderzoek, aangenomen dat deze op peuterleeftijd goed afgenomen kunnen worden en (of) voldoende betrouwbaar zijn. Cromoglicinezuur wordt in nationale en internationale richtlijnen geadviseerd voor kinderen met matig ernstig astma. De kinderen in ons onderzoek werden geselecteerd op grond van actuele klachten en (of) actueel gebruik van anti-astmamedicatie die paste bij matig ernstig astma. De ouders van deze kinderen gaven aan dat hun kind op bijna 50% van de dagen hinder ondervindt van de luchtwegklachten. Zij komen dus, volgens actuele therapierichtlijnen,8 in aanmerking voor profylactische anti-astmatherapie, ongeacht of zij ‘echt’ of ‘onecht’ al dan niet allergisch bepaald astma hebben. Ons onderzoek toont aan dat van cromoglicinezuur via de Aerochamber geen therapeutisch effect verwacht mag worden.
British Asthma Guidlines Coordinating Committee. British guidelines on asthma management: 1995 review and position statement commenting on the guidelines in the light of recent evidence. Thorax 1997;52 Suppl:1-21.
Barry PW, O'Callaghan C. Inhalational drug delivery from seven different spacer devices. Thorax 1996;51:835-40.
O’Callaghan C, Barry PW. Spacer devices in the treatment of asthma. BMJ 1997;314:1061-2.
Wildhaber JH, Devadason SG, Hayden MJ, James R, Dufty AP, Fox RA. Electrostatic charge on a plastic spacer device influences the delivery of salbutamol. Eur Respir J 1996;9:1943-6.
Sarti W, Gomes-Monteiro LA, Magalhaes Machado CS. The treatment of allergic rhinitis improves the recovery from asthma and upper respiratory infections. Rev Paul Med 1995;113:968-72.
Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, Holberg CJ, Halonen M, Morgan WJ. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N Engl J Med 1995;332:133-8.
Dodge R, Martinez FD, Cline MG, Lebowitz MD, Burrows B. Early childhood respiratory symptoms and the subsequent diagnosis of asthma. J Allergy Clin Immunol 1996;98:48-54.
Dirksen WJ, Geijer RMM, Haan M de, Koning G de, Flikweert S, Kolnaar BGM. NHG-standaard Astma bij kinderen. Huisarts Wet 1998;41:130-43.
(Geen onderwerp)
Breda, april 1999,
Tasche en De Jongste beantwoordden mijn ingezonden brief (1998:2061-2) betreffende hun artikel inThe Lanceten hun aanvullende artikel in het Tijdschrift (1998:828-9); op hun antwoord wil ik graag met deze brief reageren.
De dosisDe eliminatietijd van cromoglicinezuur werd bij mensen met behulp van 14C onderzocht.1-3 De maximale plasmaconcentratie van cromoglicinezuur werd 15 min na inhalatie bereikt, de halfwaardetijd na 81-106 min en de plasmaspiegel van cromoglicinezuur daalde onder 1 μg/ml binnen 4 uur.1 Cromoglicinezuur werd binnen 5 uur na de inhalatie volledig geëlimineerd.2 Het 14C-cromoglicinezuur, toegediend via een bronchoscoop in de bronchi, bereikte de hoogste plasmaconcentratie binnen een half uur.3 Cromoglicinezuur werd binnen 4 uur uit plasma geëlimineerd.3 Gezien deze resultaten moet cromoglicinezuur minimaal 4 maal daags toegediend worden, wil men een optimale bescherming bereiken.4
In de meeste artikelen wordt geadviseerd cromoglicinezuur per inhalatie bij volwassenen en bij kinderen 4 maal daags toe te dienen.4-7 Ook in het farmacologisch standaardwerk van Goodman en Gilman wordt het 4 maal daags doseren voor alle vormen van inhalatie van cromoglicinezuur geadviseerd.8 De dosering van cromoglicinezuur 3 maal daags moet daarom als een onderdosering beschouwd worden.
De voorzetkamerAls men niet precies weet hoeveel cromoglicinezuur door de Aerochamber in werkelijkheid afgegeven wordt en met welke dispositie dit gebeurt, kan men ook geen gefundeerde uitspraak doen over de therapeutische effecten van cromoglicinezuur.46 In het algemeen wordt er geadviseerd cromoglicinezuur te gebruiken via een vernevelaar of - als aërosol - via de Nebuhaler.4 689
Invloed van de bovenste luchtwegen op de ondersteOver de invloed van virusinfecties van de bovenste luchtwegen op astmasymptomen bestaat bij mij geen twijfel. Mijn commentaar betreft de mogelijke rol van allergie in de neus of van asthma bronchiale. In de literatuur is aangetoond dat processen in het neusslijmvlies zoals allergie een invloed op de onderste luchtwegen kunnen uitoefenen en zelfs een bronchospasme kunnen induceren.10 11 Daarom lijkt mij het uitsluiten van de neusallergie bij deze kinderen van essentieel belang. Dat dit aspect helemaal buiten beschouwing is gelaten lijkt mij niet juist.
VoedingsallergieDe anamnese kan alleen een deel van deze problemen aantonen. In de meeste gevallen is de anamnese alleen niet voldoende; gericht onderzoek is onontkoombaar.12 Daarom is de stelling ‘Het al dan niet hebben van een voedselallergie bleek geen voorspeller van het effect van cromoglicinezuur in ons onderzoek’ principieel onjuist.
Is wheezing ‘echt’ astma?Wheezing, gedurende een virale infectie, is een symptoom behorende tot deze infectie en geen uitdrukking van allergisch astma. De auteurs zouden daarna moeten constateren dat bij kinderen met wheezing als gevolg van een virale infectie, cromoglicinezuur niet effectief is. Wheezing kan namelijk door verschillende mechanismen veroorzaakt worden.13
Walker SR, Evans ME, Richards AJ, Paterson JW. The fate of (14C)-disodium cromoglycate in man. J Pharm Pharmacol 1972;24:525-31.
Cox JSG, Beach JE, Blair AMJN, Clarke AJ, King J, Lee TB, et al. Disodium cromoglycate (Intal). Adv Drug Res 1970;5:115-96.
Shenfield GM, Evans ME, Paterson JW. Absorption of drugs by the lung. Br J Clin Pharmacol 1976;3:583-9.
Edwards AM. Sodium cromoglycate (Intal) as an anti-inflammatory agent for the treatment of chronic asthma. Clin Exp Allergy 1994;24:612-23.
Bernstein IL, Siegel SC, Brandon ML, Brown EB, Evans RR, Feinberg AR, et al. A controlled study of cromolyn sodium sponsored by the Drug Committee of the American Academy of Allergy. J Allergy Clin Immunol 1972;50:235-45.
Blumenthal MN, Selcow J, Spector S, Zeiger RS, Mellon M. A multicenter evaluation of the clinical benefits of cromolyn sodium aerosol by metered-dose inhaler in the treatment of asthma. J Allergy Clin Immunol 1988;81:681-7.
Asthma: a follow up statement from an international paediatric asthma consensus group. Arch Dis Child 1992;67:240-8.
Serafin WE. Drugs used in the treatment of asthma. In: Hardman VC, Goodman Gilman A, Limbird LE, editors. Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics. 9th ed. New York: McGraw-Hill; 1996. p. 659-82.
Kuzemko J, Fleet H, Wood CBS. Effect of inhaled sodium cromoglycate when delivered via a Nebuhaler in treatment of childhood asthma. Thorax 1991;46:769P-70P.
Noureddine G, Thompson M, Brennan F, Proud D, Kagey-Sobotka A, Lichtenstein LM, et al. Nasal antigen challenge in asthmatics: effects of cetirizine (CET) on nasal and pulmonal responses [abstract]. J Allergy Clin Immol 1994;93(1 Pt 2):177.
Pelikan Z, Pelikan-Filipek M, Stigt B van, Johansson SA, Knottnerus I. The asthmatic response [AR] induced by the allergic reaction originating primarily in the nasal mucosa [abstract]. Allergy 1995;50 Suppl 26:24.
Hill DJ, Ford RPK, Shelton MJ, Hosking CS. A study of 100 infants and young children with cow's milk allergy. Clin Rev Allergy 1984;2:125-42.
Roizin H, Reshef A, Benzaray S, Shiner RJ. Occasional wheezing in children is not always associated with bronchial hyperresponsiveness (BHR) [abstract]. J Allergy Clin Immol 1996;97(1 Pt 3):316.
(Geen onderwerp)
Rotterdam, juni 1999,
Ons onderzoek betreft de toepassing van een therapie, destijds van eerste keuze, door de huisarts op een manier die de praktijk zo goed mogelijk benadert. Hierbij bleek dat de toediening van cromoglicinezuur via de Aerochamber geen effect had. Verschillende factoren die door collega Pelikan-Filipek worden genoemd kunnen dit gebrek aan klinische werkzaamheid wellicht verklaren, zoals wij ook in het artikel hebben aangegeven.