Inhalatietherapie bij kinderen jonger dan 2 jaar. I. Van theorie naar praktijk

Zwolle, juli 1998,

De bijdrage van collegae Griffioen en De Jongh hebben wij met belangstelling gelezen (1998:1484-8 en 1488-93). De drie in Nederland beschikbare inhalatiekamers met neus-mondmasker, specifiek geschikt voor gebruik bij kleine kinderen, worden op theoretische gronden met elkaar vergeleken. Volgens de auteurs zouden de Aerochamber (Boehringer Ingelheim, Alkmaar) en de ‘nieuwe’ metalen Nebuhaler (Astra, Zoetermeer) de voorkeur moeten genieten voor jonge kinderen.

Het is onzes inziens te voorbarig om de Babyhaler (Glaxo Wellcome, Zeist) op grond van deze theoretische vergelijking als minder geschikt terzijde te schuiven. De grotere dode ruimte van deze voorzetkamer is slechts voor de allerkleinste kinderen een mogelijk bezwaar. Uit gepubliceerde onderzoeken blijkt overigens geen verminderd klinisch effect bij gebruik van een voorzetkamer met een relatief grotere dode ruimte.

Indien de inhalatiekamer wordt schoongehouden volgens de gangbare adviezen, zoals die ook door het Nederlands Astmafonds worden gegeven, is het niet te verwachten dat het statisch zijn van de voorzetkamer werkelijk een belangrijke rol speelt. Dit blijkt uit verschillende gepubliceerde onderzoeken.12

De afmetingen van de inhalatiekamer zijn niet alleen van belang voor het hanteringsgemak. Ook het teugvolume van het kind speelt een rol, evenals volume en vorm van de aërosolwolk. Het is dan ook niet toevallig dat inhalatiekamers van verschillende firma's, waarvan de aërosolen wat dit betreft andere karakteristieken kennen, verschillende modellen en afmetingen hebben. Met de komst van de aërosolen die vrij zijn van chloorfluorkoolwaterstoffen (CFK's) moeten feitelijk dan ook andere inhalatiekamers worden ontworpen. Voorlopig is volgens ons een kleinere inhalatiekamer niet per se beter.

Belangrijk is het te constateren dat vergelijkende in-vivodepositieonderzoeken van genoemde voorzetkamers niet voorhanden zijn. Tot dat moment kan een hogere opbrengst gemeten aan het mondstuk van de voorzetkamer niet simpelweg worden vertaald als een evenredig hogere pulmonale depositie. Ook bij jongere kinderen is het uiteindelijk bereikte klinische effect van een therapie van talrijke factoren afhankelijk, waarbij met name ook de praktische hanteerbaarheid van de voorzetkamer van groot belang is. Het Laerdal-masker (Dräger, Zoetermeer) en de ‘handgreep’ maken dat juist de Babyhaler altijd goed past en door de ouders goed te hanteren is.3 Een onderzoek waarin het gebruiks- en het hanteringsgemak van de Babyhaler en de Nebuhaler bij kinderen tot 4 jaar wordt vergeleken is in Nederland recentelijk afgerond en wordt hopelijk spoedig gepubliceerd.

Geconcludeerd kan worden dat in beide artikelen vooral theoretische overwegingen worden geformuleerd. Zolang echter in de betreffende leeftijdscategorie data van vergelijkende onderzoeken in klinische setting ontbreken, zijn de aanbevelingen van de auteurs voor de praktijk onvoldoende onderbouwd en is naar onze mening het uitspreken van een voorkeur voor één of meerdere inhalatiekamers niet gerechtvaardigd.

Rotterdam, juli 1998,

Griffioen en De Jongh hebben veel relevante, praktijkgerichte gegevens bij elkaar gebracht. De auteurs geven in de introductie aan dat zij beredeneren wat de mogelijkheden en beperkingen zijn van het toepassen van inhalatietherapie bij kinderen jonger dan 2 jaar. De stelligheid van een aantal uitspraken is echter niet in overeenstemming met het beredeneerde karakter ervan en een aantal beweringen is naar onze mening onjuist.

In hun eerste artikel stellen de auteurs dat de respirabele fractie bij kinderen tussen de 1 en 3 mm ligt. Hoewel het op theoretische gronden waarschijnlijk is dat de respirabele deeltjes kleiner moeten zijn in vergelijking met volwassenen, zijn er geen klinische onderzoeken die dit bevestigen.

De auteurs stellen: ‘Bij ernstige dyspnoe dient men over te gaan op beademing, omdat men er niet op mag rekenen dat optimaal vernevelen alsnog zou baten’. Met dit drastische advies worden onzes inziens continue verneveling en de intraveneuze route voor toediening van luchtwegverwijders ten onrechte overgeslagen. Tot op heden wordt in Nederland acuut ernstig astma in de meeste ziekenhuizen behandeld met verneveling van hoge doses bronchusverwijders, met zuurstof. Deze therapie is veilig en zeker even effectief als toediening van bronchusverwijders met een voorzetkamer en dosisaërosol.1 Dit laatste is onpraktisch door het hoge aantal puffen dat nodig is om voldoende hoog te doseren.

Met betrekking tot voorzetkamers bespreken de auteurs hoe een aantal factoren als volume en materiaal van invloed kan zijn op de effectiviteit van de Aerochamber, Nebuhaler en Babyhaler. Hoe alle besproken factoren uiteindelijk zullen bepalen wat de geschiktste voorzetkamer is voor jonge kinderen, wordt niet nader belicht. De voorkeur van de auteurs voor de Aerochamber en de metalen Nebuhaler is persoonlijk en op grond van de literatuur vooralsnog niet te rechtvaardigen.

De praktische adviezen speciaal voor de toepassing van de Babyhaler lijken onnodig gecompliceerd (precies tijdens uitademing afvuren). Dat statische lading kan worden gereduceerd door de polycarbonvoorzetkamers met sop te reinigen - een gewoon wasmiddel volstaat - en zonder afspoelen te laten drogen,2 wordt niet vermeld.

Het advies om verloopstukjes te ontwikkelen om dosisaërosolen van verschillende merken op de metalen voorzetkamer aan te sluiten introduceert een nieuwe variabele met een onvoorspelbaar effect op de aërosolafgifte en -effectiviteit. De Aerochamber is nu de universele acceptor voor alle dosisaërosolen, hetgeen een twijfelachtig voordeel is. Een dosisaërosol met een voorzetkamer vormt een eenheid. De karakteristieken van elke voorzetkamer-dosisaërosolcombinatie moeten apart onderzocht worden. Gezien de kosten die dit met zich brengt, is het onwaarschijnlijk dat dit ooit naar behoren zal plaatsvinden.

In de bespreking van hydrofluoroalkanen(HFA)-dosisaërosolen suggereren de auteurs dat de technische kwaliteiten van deze aërosolen anders zijn dan die van de CFK-dosisaërosolen. Dit is echter niet voor alle medicamenten het geval. Hoewel de mediane deeltjesgrootte van HFA-beclometason inderdaad substantieel kleiner is dan die van CFK-beclometason, is het aërosolprofiel van bijvoorbeeld HFA-fluticason en HFA-salbutamol vrijwel identiek aan dat van hun CFK-voorgangers.3 Om verwarring te voorkomen ten aanzien van de overgang van CFK- naar HFA-houdende aërosolen lijkt het raadzaam om de technische kwaliteiten hiervan nog eens in een apart artikel te bespreken. Dit doet niets af aan het praktisch belang van een goede keuze van de toedieningsvorm en een juiste instructie van de inhalatietechniek bij jonge kinderen.

Groningen, juli 1998,

Griffioen en De Jongh doen aan het einde van hun artikelen op theoretische gronden de aanbeveling de Aerochamber en de metalen Nebuhaler eerder dan de Babyhaler te gebruiken als voorzetkamer voor toediening van inhalatiemedicatie bij het jonge kind. Een van de redenen die hiervoor aangevoerd worden, is dat de Aerochamber en de metalen Nebuhaler respectievelijk weinig en geen problemen opleveren wat betreft hun statische lading, in tegenstelling tot de Babyhaler.

Het argument dat de auteurs vooral gebruiken, namelijk dat de grotere statische elektriciteit van de Babyhaler een probleem zou kunnen zijn, zegt niets over de klinische effectiviteit in de praktijk. Een aantal dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken laat zien dat salbutamol, toegediend via de Babyhaler aan kinderen van 8 maanden tot 5 jaar, beschermt tegen het luchtwegvernauwende effect van metacholine.1 2 Salbutamol toegediend via de Babyhaler geeft bij piepende kinderen (vanaf 1,6 maanden) significante luchtwegverwijding.3 Behandeling van kinderen met recidiverend piepen (leeftijd 2,1-25 maanden) gedurende 6 weken met beclometason en salbutamol via de Babyhaler was significant beter wat betreft symptomen en longfunctie dan met salbutamol alleen of met placebo.4 Een groot gerandomiseerd dubbelblind multicentrisch onderzoek waarbij piepende kinderen met een gemiddelde leeftijd van 29 maanden (uitersten: 12-47) gedurende 12 weken met fluticason 200 mg, 100 mg of placebo, toegediend via de Babyhaler, behandeld werden, liet een duidelijk met de dosis samenhangend voordeel zien voor de groep die dagelijks met 200 mg fluticason behandeld werd, wat betreft het aantal dagen dat deze kinderen symptoomvrij waren.5 Al deze onderzoeken laten zien dat medicatie toegediend aan jonge patiënten via de Babyhaler effectief is. Onderzoek ontbreekt waarbij Aerochamber, metalen Nebuhaler en Babyhaler met elkaar vergeleken worden wat betreft klinische effectiviteit en longdepositie. Dit is de reden dat in de recentelijk verschenen consensus voor behandeling van kinderen met astma geen voorkeur uitgesproken wordt voor één van de drie voorzetkamers.6

Amsterdam, juli 1998,

De respondenten vinden onze aanbeveling de metalen Nebuhaler en Aerochamber boven de Babyhaler te stellen voorbarig. Dat de Babyhaler goed kan werken, weerspreken wij niet. Ook met de Aerochamber en de metalen Nebuhaler zijn onderzoeken verricht bij jonge kinderen met matig ernstig astma in een rustige fase met goed resultaat. Onderzoeken tijdens acute benauwdheid zijn alleen voor de Aerochamber bekend.1-4 Een kwaliteitstest voor inhalatiekamers is nodig en dient ook gericht te zijn op effectiviteit tijdens exacerbaties en eenvoud van toepassing voor de consument (patiënt en hulpverlener). Goede instructie en controle van het gebruik van elk type inhalatiekamer is vereist en het onderzoek van Hendriks et al. past daarin.5

Vergeleken met de Nebuhaler levert bij een klein teugvolume de Babyhaler eenderde in gewichtsdosis af,6 hetgeen niet betekent dat 3 keer zo weinig in de longen terechtkomt, maar ook bij Janssens et al. wordt bij de Babyhaler de helft aan mg aërosoldeeltjes aan de mond afgeleverd.7 Wij zijn er niet gerust op dat huishoudelijk wassen de statische elektriciteit bij de Babyhaler wegneemt. Wildhaber et al. reduceren dit sterk door coating met een antistatisch detergent (Liquid Pyroneg), geen gewoon wasmiddel.8 Gewoon wassen en drogen in de lucht neemt de statische elektriciteit bij de Babyhaler niet weg,9 wél bij andere inhalatiekamers; Clark et al. onderzochten de Volumatic (Glaxo Wellcome, Zeist).10

Zanen et al. toonden bij volwassenen met flinke obstructie met zeer lage doses salbutamol en ipratropium in monodisperse aërosolen aan dat deeltjes van 2,8 μm de longfunctie significant meer verbeterden dan deeltjes van 1,5 μm en deeltjes van 5 μm.11 De smallere geometrie van hun luchtwegen doet bij kleine kinderen deeltjes eerder neerslaan dan bij volwassenen, zodat een kleinere ‘mass median aerodynamic diameter’ (MMAD) logisch lijkt om perifeer te komen. Ook de onderzoeken van Tal et al. en Chua et al. suggereren dit sterk.12 13 Bij de productie van nieuwe aërosolen uit spuitbusjes en vernevelaars zien wij een verschuiving van de MMAD van 5 naar ongeveer 1 μm.

Wanneer men bij bronchusobstructie bronchusverwijders op een goede manier laat inhaleren, mag men erop vertrouwen dat er genoeg medicijn op de goede plaats terechtkomt. Uitblijven van effect berust dan meestal op therapieresistentie (tekort aan β2-receptoren in glad spierweefsel). De historisch ingesleten weg om over te gaan op overvloedig vernevelen als op andere manier bronchusverwijding uitblijft, lijkt minder gegrond te zijn in het licht dat ook bij acuut ernstig astma,2-4 ook bij kinderen van 1-5 jaar,1 therapie met inhalatiekamers een goed resultaat biedt. Veel kinderen met bronchusobstructie hebben tegenwoordig geen vernevelaars meer thuis. Het is verstandig om, zodra goed inhaleren van bronchusverwijders faalt, systemisch corticosteroïden te geven, waarvoor in grote en kleine bronchi en alveoli receptoren zijn. In een vroege fase, dus vóór opname in het ziekenhuis, kan men dan prednisolon geven. Overvloedig vernevelen en intraveneus salbutamol toedienen lijkt op nog meer geven van wat al blijkt niet te werken. Uiteraard dient men bij bradypnoe en apneu wél intraveneus een β2-mimeticum te geven en af te wachten of er, als teken van effectiviteit, weer β2-receptoren in de gladde bronchusmusculatuur verschijnen. Bij bradypnoe en apneu krijgt men met geen inhalatiemethode voldoende medicament of zuurstof binnen en is beademing belangrijker dan verneveling. Onderzoeken over fataal (en bijna fataal) astma geven aan dat 85% van de patiënten waarschijnlijk gered had kunnen worden indien de behandeling eerder had plaats gevonden.

Voorts mag het geen doel op zichzelf zijn met zeer frequent inhaleren van puffen uit een inhalatiekamer de dosis die verneveld kan worden te evenaren, temeer omdat bij het laatste er veel verloren gaat naar de omgeving en veel in de mond-keelholte terechtkomt, waar dit opgenomen kan worden in hoeveelheden die de in onbruik geraakte orale dosering van β2-mimetica vele malen overschrijdt.

Onze instructie hoe de Babyhaler te gebruiken is gebaseerd op het concept van de Babyhaler. Hogesnelheidsvideo-onderzoek laat zien dat de aërosolwolk bij opvolgende inhalaties van de patiënt ‘inschuift’.14 Verloopstukjes horen niet nodig te zijn. Veelal ontbreekt het anticholinergicum ipratropium aan een reeks van hulpmiddelen. Wij vragen de industrieën dit geneesmiddel in passende spuitbusjes te leveren. Totdat dit gerealiseerd is, zijn goede verloopstukjes nuttig. Pas onlangs werd duidelijk dat er in de komende jaren 3 typen CFK-vrije aërosolen komen.

Het eerste type is de HFA-aërosol van 3M Pharma (salbutamol als Aëromir, beclometason binnenkort als QVAR). Deze is door een klein wolkvolume zeer geschikt voor kleine inhalatiekamers. Ook lijkt statische elektriciteit geen invloed te hebben,15 en is het ‘cold freon’-effect (sterke afkoeling van de keel door snelle verdamping van de aërosol met als mogelijk gevolg reflexmatig stoppen met ademen) sterk gereduceerd. Hier dient men rekening te houden met verlaging van de dosis, vooral voor het inhalatiesteroïd, omdat hier ook nog de MMAD verlaagd is van 3 naar 1 μm.

Het tweede type is de HFA-aërosol van Glaxo Wellcome (salbutamol als Ventolin, fluticason als Flixotide en binnenkort salmeterol als Serevent). Glaxo Wellcome koos ervoor een CFK-vrije aërosol te nemen die nauwkeurig de CFK-karakteristieken imiteert, om dosisaanpassingen te vermijden.

Het derde type is de Airpack,16 die nog moet verschijnen. Hierbij wordt met een mechanisme zo krachtig een dosis medicament uit een poederinhalator (Turbuhaler; Astra, Rijswijk) gezogen, dat in een kamertje een goede aërosol wordt verkregen, die daarop kan worden geïnhaleerd. Dit systeem combineert optimaal de voordelen van droge poeder, aërosolproductie, onafhankelijk van de inspiratiekracht, en milieuveiligheid.