Familiaire gecombineerde hyperlipidemie

Nijmegen, november 1996,

Met belangstelling lazen wij het caput selectum van De Bruin et al., waarin zij o.m. nader ingaan op pathofysiologie en genetica van familiaire gecombineerde hyperlipidemie (FGH) (1996;2118-21). Als aanvulling hierop willen wij een aantal nieuwe ontwikkelingen op het gebied van genetisch onderzoek naar de oorzaak van FGH noemen, die in hun artikel ontbreken.

De laatste jaren is duidelijk geworden dat ‘low density’-lipoproteïne (LDL)-partikels uit verschillende subfracties bestaan, waarbij vooral de dichtere eiwitrijke deeltjes (‘small dense’ LDL) in verband worden gebracht met versnelde lipideperoxidatie,1 een belangrijke stap in het atheroscleroseproces. Men neemt aan dat behalve metabole invloeden ook genetische factoren het vóórkomen van atherogeen small dense LDL in FGH-families bepalen.23 Het persisteren van een overmaat aan small dense LDL na 12 weken behandeling met lipideverlagende medicatie bij FGH-patiënten is een aanvullend argument voor de aanwezigheid van een genetische invloed op het LDL-subfractiepatroon bij FGH.4 Het vaststellen van een dicht LDL-subfractieprofiel kan met de reeds genoemde inclusiecriteria bijdragen tot het stellen van de diagnose.

Ondanks het feit dat FGH metabool en genetisch waarschijnlijk een heterogene groep van aandoeningen is, hebben wij in 40 goed gedefinieerde FGH-families (663 personen), d.m.v. complexe segregatieanalyse kunnen vaststellen dat de hoogte van de apolipoproteïne-B-concentratie verklaard kan worden door één co-dominant overervend genlocus.5

Insulineresistentie speelt zowel een rol bij overproductie van ‘very low density-lipoproteins’ als bij een gestoorde klaring van triglyceriderijke lipoproteïnen en wordt in verband gebracht met het vóórkomen van small dense LDL.6 Wij hebben vastgesteld dat insulineresistentie ook voorkomt bij FGH-patiënten met een normaal lichaamsgewicht.7 Het ligt dus voor de hand ook de genen die betrokken zijn bij de werking van insuline als kandidaatgenen voor FGH te beschouwen. Opmerkelijk hierbij is dat op chromosoom 19 zowel de loci voor de LDL-receptor aanwezig zijn, als de insulinereceptor, als een locus dat werd gelieerd aan het vóórkomen van small dense LDL.8

Tenslotte zijn wij van mening dat de rol van mutaties in het lipoproteïnelipase (LpL)-gen door de auteurs wordt onderschat. In een samenwerkingsverband tussen groepen in Leiden, Amsterdam en Nijmegen is aangetoond dat slechts één LpL-mutatie, de LpL-Asn291-Ser-mutatie, reeds in 3 van de 17 onderzochte FGH-families predisponeerde voor de hyperlipidemie.9

Utrecht, november 1996,

Wij stellen met genoegen vast dat collegae Bredie en Stalenhoef het eens zijn met de beschrijving van de diagnostiek, de pathofysiologie en de genetica van FGH. Het was nadrukkelijk de bedoeling van het caput selectum de ‘harde’ gegevens over FGH te bespreken, voorzover bekend. Bredie en Stalenhoef schetsen een aantal ontwikkelingen die ons niet onbekend zijn, maar die nog geen ‘waarheidsstatus’ hebben verkregen.

Amsterdam, januari 1997,

Bredie en Stalenhoef gaven een welkome aanvulling (1996;2528) op het caput selectum van De Bruin et al. over familiaire gecombineerde hyperlipidemie (FGH) (1996;2118-21). In hun antwoord op deze aanvulling (1996;2528) verleenden De Bruin et al. aan hun eigen gegevens het predikaat ‘waarheidsstatus’ en niet aan het wetenschappelijk onderzoek van anderen. Vooral wat het onderzoek naar het gen voor lipoproteïnelipase (LPL) betreft, hebben wij bedenkingen bij deze subjectieve kwalificatie.

Het samenwerkingsverband tussen Amsterdam, Leiden en Nijmegen heeft, mét groepen in Vancouver en Londen, inmiddels aangetoond dat twee mutaties in het LPL-gen frequent in Nederland voorkomen (bij minstens 5% van de algemene bevolking).12 Inmiddels is aangetoond dat bij heterozygotie voor deze LPL-mutaties de concentraties van ‘low-density’-lipo-proteïne (LDL)-cholesterol, ‘very-low-density’-lipoproteïne (VLDL)-cholesterol en VLDL-triglyceriden verhoogd zijn, terwijl de ‘high density’-lipoproteïne (HDL)-cholesterolconcentratie verlaagd is.1-4 Bovendien is duidelijk dat deze mutaties frequenter voorkomen bij patiënten met FGH of dysbètalipoproteïnemie en bij ‘gewone’ patiënten met coronaire hartziekte (CHZ) (M.J.V.Hoffer, schriftelijke mededeling, 1997).125-8 Het feit dat deze mutaties vooral tot klinische expressie komen bij patiënten met een toegenomen VLDL-productie (overgewicht en insulineresistentie) en ook voorkomen bij normolipidemische personen, zoals De Bruin et al. in het caput selectum opmerken, past juist uitstekend bij wat wij van een multifactoriële aandoening verwachten.

Waarom De Bruin et al. refereren aan de twee enige publicaties uit de wereldliteratuur waarin wordt gemeld dat géén LPL-mutaties bij FGH-patiënten konden worden aangetoond,910 is ons niet duidelijk, zeker niet aangezien beide onderzoeksgroepen inmiddels wél van het belang van het LPL-gen bij de expressie van FGH overtuigd zijn.511

Een caput selectum dient onzes inziens de huidige stand van de wetenschap over een bepaald onderwerp volledig weer te geven en kan niet bedoeld zijn om de eigen onderzoeksresultaten naar voren te schuiven en die van anderen, door het hanteren van het begrip ‘waarheidsstatus’, naar de achtergrond te verplaatsen. Aan het werk van Nederlandse onderzoekers wordt hiermee geen recht gedaan.