Prenataal onderzoek op trisomie 21: tripletest efficiënter dan leeftijdscriterium

Inleiding

Zie ook de artikelen op bl. 2024 en 2051.

De ernst van trisomie 21 (Down-syndroom), de meest voorkomende congenitale oorzaak van mentale handicap, is recentelijk in dit tijdschrift beschreven door Wildhagen et al.1 Sinds 1 januari 1985 kunnen zwangere vrouwen van 36 jaar en ouder hun foetus laten onderzoeken op de aanwezigheid van trisomie 21. Het percentage uit deze vrouwen geboren kinderen ten opzichte van de totale geboortecohort is relatief klein. Tussen 1980 en 1994 is dit percentage onder invloed van maatschappelijke factoren gestegen van 3 naar 7,1. In 1985 ging Haveman op deze trend in. Hij berekende toen dat de prevalentie van trisomie 21 door deze ontwikkeling zou stijgen.2

Hoewel via het leeftijdscriterium een belangrijke risicogroep wordt gedefinieerd, heeft het hanteren van een leeftijdsgrens ook een nadeel: het overgrote deel van de kinderen met trisomie 21 wordt geboren uit moeders die jonger zijn dan 36 jaar – in 1994 was dit 70. Vroege diagnostiek bij deze vrouwen wordt via het leeftijdscriterium bij voorbaat uitgesloten. Een leeftijdsgrens is om die reden een matig selectiemiddel. Idealiter zou de doelgroep voor prenatale diagnostiek bestaan uit het overgrote deel van de vrouwen met een hoog risico om een kind met trisomie 21 te krijgen.

In 1988 beschreven Wald et al. een methode om de risicogroep langs een andere weg te definiëren.3 Deze methode is gaandeweg verbeterd en bestaat thans uit de bepaling van de serumconcentratie van ?-foetoproteïne (AFP), ongeconjugeerd oestriol (uE₃) en (‘free-?’-)humaan choriongonadotrofine (hCG) in het bloed van de zwangere. Met behulp van deze zogenoemde tripletest is een risicogroep af te bakenen van vrouwen die wat betreft het krijgen van een kind met trisomie 21 een individueel risico hebben dat vergelijkbaar is met het risico van vrouwen van 36 jaar en ouder.4 De groep omvat circa 4,5 van alle zwangeren en ongeveer 60 (afhankelijk van de leeftijdsopbouw van de risicogroep) van de vrouwen die in verwachting zijn van een kind met trisomie 21.5

In dit artikel gaan wij aan de hand van demografische gegevens en theoretische berekeningen in op verschillen in uitvoeringskenmerken van beide selectiemethoden. Daarbij is gebruikgemaakt van gegevens van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS) over de geboortefrequentie in relatie tot de exacte leeftijd van de moeder en het leeftijdsspecifieke risico van trisomie 21.

Methode

Aan de hand van CBS-gegevens over het totale aantal levend- en doodgeborenen in de jaren 1980, 1985, 1990 en 1994 en de leeftijdsverdeling van de moeders werd de omvang van de risicogroep bij hantering van het leeftijdscriterium bepaald. Daarbij werd rekening gehouden met het feit dat de maternale leeftijd op het moment van prenataal diagnostisch onderzoek lager is dan op het moment van de geboorte van het kind. Immers, prenataal chromosoomonderzoek wordt in ons land aangeboden aan zwangeren van 36 jaar en ouder in de 11e tot 18e week van de zwangerschap.

Voorts werd gebruikgemaakt van gegevens over de leeftijdsspecifieke kans op trisomie 21, zoals beschreven op basis van gepubliceerde empirische gegevens uit de VS, het Verenigd Koninkrijk, Zweden, Australië en België.6 Door het aantal geboorten per leeftijdsgroep te vermenigvuldigen met het leeftijdsspecifieke risicogetal werd, retrospectief, het te verwachten aantal geboorten van kinderen met trisomie 21 berekend. Bij deze berekening werd geen rekening gehouden met een mogelijke reductie van dit aantal ten gevolge van gekozen zwangerschapsafbreking na prenatale diagnostiek.

Voor de bepaling van de omvang van de risicogroep bij hantering van de tripletest als selectie-instrument werd als afkapgrens een risico van 1:250 aangehouden, overeenkomend met het risico van vrouwen die 36 jaar zijn bij de bevalling.

Op basis van het maximale aantal invasieve onderzoeken en het te verwachten aantal geboorten van kinderen met trisomie 21 werd voor beide selectiemethoden uitgerekend hoeveel invasieve onderzoeken nodig zouden zijn om 1 kind met trisomie 21 vroeg te detecteren.

Resultaten

In de figuur is het aantal geboorten in de jaren 1980, 1985, 1990 en 1994 weergegeven, uitgezet tegen de leeftijd van de moeder. Uit de figuur is duidelijk af te lezen dat er een verschuiving van zwangerschap naar latere leeftijd is opgetreden.

In tabel 1 is het cumulatieve aantal geborenen met trisomie 21 weergegeven dat op basis van onze berekening, bij afwezigheid van zwangerschapsafbreking na prenatale diagnostiek, in 1980, 1985, 1990 en 1994 verwacht mocht worden bij moeders van 12 jaar en ouder. Het totale aantal blijkt in de loop van deze jaren toe te nemen van 220 naar 294. Voor vrouwen van 36 jaar en ouder gaat het om een toename van 51 naar 90 kinderen.

In tabel 2 zijn de te verwachten resultaten van prenataal onderzoek op trisomie 21 weergegeven met respectievelijk de leeftijd van de zwangere en de tripletest als selectiecriterium. Het gaat om maximale cijfers. Bij het leeftijdscriterium en bij de tripletest is uitgegaan van 100 deelname door zwangeren van 36 jaar en ouder, respectievelijk alle zwangeren. De omvang van de risicogroep blijkt bij het leeftijdscriterium met een factor 3 toe te nemen tussen 1980 en 1994; bij de tripletest blijft deze constant op 4,5 van de populatie zwangeren.

Wat het aantal vroeg op te sporen kinderen met trisomie 21 betreft, moet worden opgemerkt dat in de onderzochte periode de invloed zichtbaar is van zowel een gewijzigde leeftijdsopbouw van de zwangeren als een stijging van het totale aantal zwangerschappen per jaar. Tabel 2 laat zien dat het maximale aantal op te sporen kinderen met trisomie 21 in 1994 flink is toegenomen ten opzichte van 1980. De toename bedraagt een factor 1,44. Gecorrigeerd voor het toegenomen aantal zwangerschappen bedraagt deze (aldus gestandaardiseerde) factor 1,33.

Beschouwing

Dit retrospectieve onderzoek berust op een analyse van bevolkingsstatistiekgegevens. Het te verwachten aantal kinderen met trisomie 21 is berekend op basis van leeftijdsspecifieke risicogetallen uit de literatuur.6 Dat deze werkwijze leidt tot het vinden van aantallen die met de werkelijkheid overeenkomen, werd aangetoond door Goldie et al. voor de omgeving van Bristol en door Cornel et al. voor Noordoost-Nederland.78

Het hier gepresenteerde onderzoek bevestigt de reeds eerder gesignaleerde tendens dat zwangerschap verschuift naar gemiddeld hogere leeftijd.29-11 Vooral hierdoor doet zich een toename voor van zwangerschappen met trisomie 21. Omdat de geboorte van een kind met het Down-syndroom een zware belasting betekent voor ouders en gezin, is prenatale diagnostiek gericht op dit syndroom in ons land aanvaard. Sinds 1985 behoort het tot de goede beroepsuitoefening om vrouwen die 36 jaar of ouder zijn rond de 11e tot 18e week van de zwangerschap te wijzen op het verhoogde risico dat zij vanwege hun leeftijd in dit verband lopen en op de mogelijkheid van prenataal chromosoomonderzoek via een vlokkentest rond de 11e week van de zwangerschap of een amniocentese rond de 16e week. Als al deze vrouwen voor dit onderzoek zouden opteren, zou in ons land ongeveer 23 (in 1980) tot 30 (in 1994) van de kinderen met het Down-syndroom vroeg gedetecteerd worden. De meeste kinderen met dit syndroom worden langs deze weg dus niet vroeg ontdekt. Hun moeders zijn van een jongere leeftijd. Om die reden is er al langere tijd discussie over het al dan niet invoeren van de tripletest als methode om te komen tot een verfijnde definiëring van de risicogroep. Door voorscreening via deze test kan ongeveer 60 van de kinderen met trisomie 21 vroeg ontdekt worden.4 Op een begin dit jaar gehouden symposium over ethische aspecten van medische besluitvorming heeft Beekhuis erop gewezen dat er zowel bij het leeftijdscriterium als bij de tripletest sprake is van een onvolkomen selectiemethode. Uitgaande van de sinds jaar en dag geaccepteerde situatie met betrekking tot selectie op basis van het leeftijdscriterium meent hij dat de discussie over de voor- en nadelen van beide selectiemethoden zou moeten gaan over de vraag aan welke onvolkomen methode de minste nadelen kleven (J.R.Beekhuis, schriftelijke mededeling, 1996). Ons onderzoek brengt 3 factoren aan het licht die in dit opzicht van belang zijn.

Het te verwachten aantal kinderen met trisomie 21 blijkt te zijn toegenomen tussen 1980 en 1994 (van 220 naar 294), hetgeen in overeenstemming is met de bevindingen in eerder onderzoek.1011 Door voorselectie via de tripletest is een groter deel van deze kinderen vroeg te detecteren dan door voorselectie via het leeftijdscriterium. Vervolgens blijkt de omvang van de risicogroep bij hantering van het leeftijdscriterium sterk te zijn toegenomen ten gevolge van de trend naar zwangerschap op latere leeftijd. Als direct gevolg hiervan neemt het aantal abortussen van een gezonde foetus, veroorzaakt door de invasieve diagnostiek (iatrogeen zwangerschapsverlies), eveneens toe. Bij hantering van de tripletest als middel om de risicogroep te definiëren zijn beide toenamen afwezig. Tenslotte is het aantal invasieve onderzoeken dat moet worden uitgevoerd om 1 kind met trisomie 21 vroeg te detecteren duidelijk kleiner bij selectie van de risicogroep via de tripletest dan bij selectie via het leeftijdscriterium. Alle hier genoemde uitvoeringskenmerken zijn gunstiger bij definiëring van de risicogroep door middel van de tripletest dan bij selectie van de risicogroep via het leeftijdscriterium.

Conclusie

Op grond van de in het voorgaande beschreven bevindingen en mede in het licht van de vorderingen op het terrein van niet-invasieve, prenatale detectiemethoden voor aneuploïdie, concluderen wij dat de tijd rijp is voor nader onderzoek ter onderbouwing van de besluitvorming omtrent het al dan niet landelijk invoeren van de tripletest als selectiemethode voor prenataal chromosoomonderzoek op trisomie 21. Immers, de discussie over verantwoorde invoering van de tripletest omvat meer dan alleen de hier genoemde uitvoeringskenmerken. Een aantal zaken moet nog uitgezocht worden (bijvoorbeeld zaken die de vereiste kwaliteit van voorlichting en begeleiding betreffen).12 Daarnaast is het nodig te beoordelen welke plaats de tripletest heeft ten opzichte van andere niet-invasieve detectiemethoden in opkomst die toepasbaar zijn in het eerste trimester van de zwangerschap, zoals ‘nuchal translucency’. Met deze nieuwe echoscopische techniek, die berust op meting van de onderhuidse vochtophoping in de nek van de foetus bij vermoeden van trisomie 21, is – mits ze wordt uitgevoerd door ervarenen – een hogere sensitiviteit (detectiepercentage) te bereiken dan met de tripletest, terwijl de specificiteit van nuchal translucency gelijk is aan die van de tripletest of zelfs iets hoger.1314 Terughoudendheid ten aanzien van de tripletest, zoals door de Gezondheidsraad verwoord, is onzes inziens vooralsnog de juiste instelling.1516