Down-syndroom in Noordoost-Nederland; verwachting en realiteit 1981-1986

Inleiding

Inleiding

Down-syndroom ontleent zijn naam aan de beschrijving ervan in 1866 door dr.J.Langdon Down.1 Tot de klinische verschijnselen behoren onder andere mentale retardatie, hartafwijkingen, en een kenmerkend uiterlijk als gevolg van tal van dysmorfieën. Het Down-syndroom wordt veroorzaakt door het geheel of gedeeltelijk in drievoud aanwezig zijn van chromosoom 21. Meestal is er een door non-disjunctie ontstane standaardtrisomie. Soms is er een translocatie-trisomie 21, waarbij er een ongebalanceerd karyotype is ten gevolge van een structurele chromosomale afwijking. In zeldzame gevallen wordt bij het Down-syndroom een partiële trisomie 21 gevonden. De standaardtrisomie 21 komt veel frequenter voor dan de trisomie 21 ten gevolge van translocatie en de partiële trisomie 21. Bij levendgeborenen is het Down-syndroom de meest voorkomende chromosomale afwijking, die op al jonge leeftijd leidt tot ernstige klinische verschijnselen.

Er is slechts een klein aantal risicofactoren voor het ontstaan van het Down-syndroom bekend:

– Een hogere leeftijd van de moeder geeft een grotere kans op de geboorte van een kind met een standaardtrisomie 21 (figuur 1).2

– De geboorte van een eerder kind met een chromosomale afwijking door non-disjunctie blijkt een verhoogde kans op non-disjunctie bij volgende kinderen te geven.3

– Dragers van een translocatie waarbij chromosoom 21 betrokken is, hebben een vergrote kans op een kind met het Down-syndroom op basis van een ongebalanceerde translocatie.

– Behalve deze risicofactoren in engere zin is er een aantal risico-indicatoren bekend. De concentraties van het ?-foetoproteïne (?-FP), oestriol en ?-HCG in het maternale serum houden verband met het optreden van het Down-syndroom.4

Verreweg de meeste kinderen met het Down-syndroom worden geboren in families waarin dit syndroom niet eerder voorkwam, zodat de risicofactoren ‘drager van een translocatie’ en ‘eerder kind met chromosomale afwijking’ op populatieniveau van veel minder belang zijn dan de maternale leeftijd.

In dit artikel wordt het vóórkomen van het Down-syndroom in Noordoost-Nederland beschreven op grond van de volgende vragen:

– hoe vaak wordt verwacht dat het Down-syndroom voorkomt op grond van de literatuur, – is dit in overeenstemming met de realiteit,

– hoe zal de prevalentie van het Down-syndroom bij geborenen zich in de toekomst ontwikkelen, en

– wat is de mogelijke invloed van prenataal cytogenetisch onderzoek op deze toekomstige ontwikkeling?

Methode

Gegevens over kinderen en (of) foetussen met aangeboren afwijkingen, van wie de moeder ten tijde van de geboorte woonde in een geografisch gedefinieerde regio in Noordoost-Nederland, worden geregistreerd door European registration of congenital anomalies and twins (EUROCAT).5 Het totale aantal levend- en doodgeborenen in de periode 1981-1986 in deze regio was 50.437.

Het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS) verstrekte voor deze regio gegevens over de leeftijdsverdeling van alle vrouwelijke inwoners op 1 januari van de kalenderjaren 1981-1986 en over de leeftijdsverdeling van de moeders van levendgeborenen (geboortejaren van de kinderen 1981-1986). Gegevens over de maternale leeftijd waren per jaar gespecificeerd voor de leeftijdscategorieën 16-44 jaar. De categorieën ‘jonger dan 16’ en ‘ouder dan 44’ waren als totaal berekend. Op basis van de leeftijdsverdeling van vrouwen en moeders werd de leeftijdspecifieke fertiliteit berekend.

De leeftijdspecifieke kans op het Down-syndroom bij levendgeborenen werd geschat door Cuckle et al., op basis van gepubliceerde empirische gegevens over 5 miljoen levendgeborenen uit de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk, Zweden, Australië en België.2 Deze kansen worden in figuur 1 weergegeven. Het gaat hier om de kans op het Down-syndroom zonder gebruik van prenatale diagnostiek en selectieve abortus. Er zijn geen statistisch significante verschillen tussen populaties in leeftijdspecifieke kansen op het Down-syndroom beschreven. Uitgaand van de CBS-gegevens over maternale leeftijd en deze leeftijdspecifieke kansen werd het verwachte aantal kinderen met het Down-syndroom berekend.

De ‘realiteit’ wordt beschreven op grond van de gegevens zoals die bij EUROCAT zijn vastgelegd. Ook gegevens over geïnduceerde abortussen zijn in deze registratie vastgelegd. Bij chromosomaal afwijkende foetussen treedt in de periode tussen 16 weken zwangerschapsduur en de geboorte in een aanzienlijk percentage spontane foetale sterfte op, bij trisomie 21 naar schatting in 25,6 van de gevallen.6 In de periode tussen 10 weken zwangerschapsduur, de periode waarin de vlokkentest wordt gedaan, en 16 weken, waarin de vruchtwaterpunctie meestal wordt gedaan, is de foetale sterfte 21,3.7

Het aantal bij EUROCAT geregistreerde geïnduceerde abortussen na vruchtwaterpunctie moet dus vermenigvuldigd worden met de factor 0,744 om het verwachte aantal à terme-geborenen met het Down-syndroom te berekenen indien de zwangerschap niet getermineerd was. Het aantal geïnduceerde abortussen na vlokkentest moet vermenigvuldigd worden met de factor 0,586.

Resultaten

Verwacht

Figuur 2 geeft de leeftijdsverdeling weer van vrouwen woonachtig in de EUROCAT-regio op 1 januari 1985. Af te lezen is onder andere dat de geboortencohorten van 1945 (40-jarigen) tot 1965 (20-jarigen) steeds groter werden. Deze geboortencohorten kunnen in de loop van de tijd een duidelijke invloed op het vóórkomen van het Down-syndroom hebben.

Figuur 3 geeft de leeftijdspecifieke fertiliteit van vrouwen in de EUROCAT-regio, in 1981 en in 1985. Er is een lichte daling van de leeftijdspecifieke fertiliteit van vrouwen van 20-27 jaar en een lichte stijging bij vrouwen van 28 jaar en ouder te zien. In figuur 3 zijn de gegevens over moeders jonger dan 16 en ouder dan 44 niet opgenomen (1981: n = 8 respectievelijk 3; 1985; n = 4 respectievelijk 2).

Figuur 4 geeft de verwachte aantallen kinderen met het Down-syndroom per maternale leeftijdscategorie weer. Het verwachte totale aantal kinderen met het Down-syndroom is 59,0.

Prenataal chromosomenonderzoek wordt in westerse landen aangeboden aan zwangeren boven bepaalde leeftijdsgrenzen. In Nederland is deze leeftijdsgrens thans 36 jaar, voor 1 januari 1985 was deze grens 38 jaar. Om de invloed van een dergelijke maatregel te kunnen schatten is het belangrijk te weten welk deel van de kinderen met het Down-syndroom geboren wordt boven bepaalde maternale leeftijdsgrenzen. In de tabel wordt het verwachte aantal kinderen met het Down-syndroom gespecificeerd, waarbij de maternale leeftijd bij de geboorte hoger is dan 35, 36, 37 en 38 jaar.

Gevonden

Bij EUROCAT te Groningen zijn over de geboortejaren 1981-1986 64 kinderen en (of) foetussen met het Down-syndroom aangemeld (1,27 per 1000 geborenen). Het betrof 58 levendgeborenen, 1 doodgeborene en 5 geïnduceerde abortussen. Hierbij ging het 57 maal om een standaardtrisomie 21, 6 maal om een translocatietrisomie 21, en 1 maal was het karyotype onbekend. Alle 5 geïnduceerde abortussen betroffen een standaardtrisomie 21, 4 maal vastgesteld na vruchtwaterpunctie en 1 maal na vlokkentest. Correctie van het aantal geïnduceerde abortussen voor spontale foetale sterfte leidt tot een totaal gevonden aantal van 62,6, wat niet significant verschilt van het verwachte aantal van 59,0 (?² = 0,22; p > 0,1). De maternale leeftijdsverdeling van de geregistreerde kinderen en (of) foetussen is niet significant afwijkend van de verdeling in figuur 4 (?² = 28,7; p > O,1).

Beschouwing

EUROCAT is een meldingssysteem waarbij artsen en verloskundigen op vrijwillige basis gegevens doorgeven. Wanneer ouders bezwaar maken tegen verstrekking van gegevens, of verzoeken gegevens te verwijderen, wordt over hun kind niets geregistreerd. De gegevens van EUROCAT zouden dus onvolledig kunnen zijn. In een recent onderzoek werden gegevens van consultatiebureau-artsen vergeleken met die van EUROCAT. Hierbij bleek dat de volledigheid van de registratie ten aanzien van chromosomale afwijkingen meer dan 90 is.

Hustinx et al. beschreven het vóórkomen van het syndroom van Down in Nederland in de geboortejaren 1981 en 1982 op grond van de gegevens over pre- en postnataal chromosomenonderzoek.8 De door hen gevonden prevalentie van 1,06 per 1000 was iets lager dan de door hen verwachte 1,33 per 1000. Bij moeders van 40 jaar en ouder was het verschil tussen de verwachte en de gevonden aantallen het grootst. In de discussie wordt onderrapportage van het Down-syndroom onder kinderen van oudere moeders genoemd als verklaring hiervoor.

Haveman beschreef de daling van het aantal geborenen met het Down-syndroom in Nederland in de periode 1965-1975.9 Deze daling was een gevolg van het dalende aantal kinderen per huwelijk in het algemeen en de nog sterkere daling van dit aantal bij vrouwen van 35 jaar en ouder. In het zelfde artikel wordt voorgerekend dat de prevalentie van het Down-syndroom weer zal stijgen als gevolg van ‘maatschappelijke ontwikkelingen die grotendeels buiten de gezondheidszorg om plaatsvinden’. Als voorbeelden van deze ontwikkelingen noemt hij de toename van het aantal vrouwen van 35-49 jaar en de trend van een gemiddeld hogere leeftijd van de moeder bij het baren van een kind. Deze trend heeft zich sindsdien voortgezet.

Prenataal chromosomaal onderzoek wordt in Nederland aangeboden aan zwangere vrouwen van 36 jaar en ouder in de 18e week van de zwangerschap. Om de maximale invloed van deze maatregel te kunnen schatten, dienen we de tabel te bekijken. De maternale leeftijd ten tijde van prenataal diagnostisch onderzoek is gemiddeld 24 weken jonger dan de leeftijd ten tijde van de geboorte. De tabel moet dus worden afgelezen tussen ‘36 jaar of ouder’ en ‘37 jaar of ouder’. Bij zo'n 18 van de kinderen met het Down-syndroom is de maternale leeftijd ten tijde van de 18e zwangerschapsweek 36 jaar of ouder. Verder moet eraan gedacht worden dat de meerderheid van de zwangeren met leeftijdsindicatie geen gebruik maakt van de mogelijkheid tot prenataal chromosomaal onderzoek. In 1987 was het percentage vrouwen in Nederland dat hiervan wel gebruik maakte 37.10 In de provincies Groningen en Drenthe was dit percentage 33 respectievelijk 46. De prevalentie van het Down-syndroom onder à terme-geborenen werd als gevolg van prenatale diagnostiek en selectieve abortus dus met zo'n 7 verlaagd.

De invloed van het geleidelijk doorschuiven van de steeds groter wordende geboortencohorten vrouwen op de toekomstige geboortenprevalentie van het Down-syndroom kan worden berekend op dezelfde wijze als de schatting voor 1981-1986 tot stand gekomen is. Aannemend dat de leeftijdspecifieke fertiliteit in 1995 hetzelfde is als in 1985, en dat geen migratie optreedt, mag een toename van 7,4 van de prevalentie van het Down-syndroom verwacht worden. Een verdere verschuiving van de leeftijdspecifieke fertiliteit, zoals weergegeven in figuur 3, zal uiteraard leiden tot een sterkere toename. Het percentage van de kinderen met het Down-syndroom waarvan de moeder 36 jaar of ouder is, zou dan 23,5 zijn. Bij een opkomstpercentage voor prenataal chromosomenonderzoek van 37, zou in 8,7 van de gevallen van het Down-syndroom interventie kunnen plaatsvinden.

De prevalentie van het Down-syndroom bij geboorten zal door verdere verschuiving van de leeftijdspecifieke fertiliteit nog verder stijgen. Deze stijging zal mogelijk groter zijn dan de daling van de prevalentie onder levendgeborenen die het gevolg is van het toenemende gebruik van prenataal chromosomenonderzoek en van selectieve abortus.

Uiteraard zullen de toekomstige ontwikkelingen van het opkomstpercentage voor prenataal chromosomenonderzoek en eventuele veranderingen in indicatiestellingen grote invloed hebben op de prevalentie onder à terme-geborenen. Screening van maternaal serum op ?-FP, ?-HCG en oestriol, zoals onder andere in Engeland gebeurt, is in Nederland controversieel.41112

De leeftijdsverdeling van vrouwen in Noordoost-Nederland vertoont grote overeenkomsten met de leeftijdsverdeling van vrouwen in heel Nederland. De maternale leeftijd is in Noordoost-Nederland iets lager dan in heel Nederland; de verdeling voor Nederland is ongeveer een jaar opgeschoven ten opzichte van de verdeling in Noordoost-Nederland. De hier beschreven effecten van groter wordende geboortencohorten van vrouwen en stijgende maternale leeftijd zullen derhalve in grote lijnen ook voor de rest van Nederland gelden.

Zonder de medewerking van tal van artsen, verloskundigen en ouders in Groningen en Drenthe was deze studie onmogelijk geweest. Voor de financiële ondersteuning danken wij het Praeventiefonds (project 28-1140) en het ministerie van WVC (EUROCAT-registratie).