Selectieve decontaminatie van de tractus digestivus bij beademde patiënten op een intensive care-afdeling: meer argumenten contra dan pro

Amsterdam, november 1994,

Over selectieve darmdecontaminatie (SDD) op de intensive care (IC)-afdeling (1994;1606-12) concluderen Bonten et al. op grond van de literatuur dat er meer argumenten contra dan pro SDD zijn.

Infectiepreventie op de IC impliceert 4 componenten: hygiënische maatregelen ter preventie van exogene infecties; preventie van primair endogene infecties door middel van systemische antibiotica; orale/intestinale toediening van polymyxine, tobramycine en amfotericine B (PTA), ter preventie van secundair endogene infecties; en bewakingskweken, ter evaluatie van het SDD-protocol.1

In correcte doseringen van 100 mg polymyxine, 80 mg tobramycine en 500 mg amfotericine B is SDD niet actief tegen meticilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA). PTA voorkomt exogene infecties niet. Het ontbreken van de parenterale component resulteert veelal in een primair endogeen probleem.23 Exogene infecties konden niet herkend worden, daar bewakingskweken niet uitgevoerd werden.2 In Kaapstad waren van 108 infecties, 50 exogeen (MRSA en Acinetobacter-soorten).4 In Leuven: 36 exogene infecties van de 69 pneumonieën, verwekkers; MRSA, Acinetobacter- en Pseudomonas-soorten.3 In Barcelona was P. aeruginosa de verwekker van exogene pneumonieën.5

In deze 4 onderzoeken kregen de meeste patiënten stressulcus-profylaxe met sucralfaat, hetgeen PTA inactiveert.6 In het Zuidlimburgse experiment ontbrak een controlegroep en werden geen parenterale antibiotica gegeven.7-9 De doseringen PTA waren suboptimaal: 25 mg polymyxine, 40 mg tobramycine, en 250 mg amfotericine B. Alle patiënten kregen sucralfaat. Twee in vivo-observaties ondersteunen de in vitro-gegevens dat sucralfaat deze dosering PTA inactiveert: rectaal dragerschap wordt niet beïnvloed;7 en maag-dragerschap was alleen gereduceerd bij patiënten met een lage pH.8

In Maastricht kregen 6 patiënten een enterokokkenpneumonie. Kolonisatie van de keel trad op bij 24 patiënten.7 Alle 6 pneumonieën waren polymicrobieel: naast Enterococcus faecalis, werden P. aeruginosa (1 x), een Acinetobacter-soort (3 x), een Alcaligenes-soort (1 x) en S. epidermidis (3 x) gekweekt uit de lagere luchtwegen. De 5 patiënten met aërobe Gram-negatieve pneumonie droegen deze bacteriën niet in de keel, hetgeen een exogene genese suggereert. De enterokokken waren aanwezig in de keel en in de lagere luchtwegen (‘protected specimen brush’ en bronchoalveolaire lavage), maar afwezig in het trachea-aspiraat bij 3 van de 6 patiënten. Dit wijst ook op infecties met exogene genese bij 50% van de patiënten. Indien er een controlegroep was geweest, zouden waarschijnlijk ook bij patiënten zonder SDD infecties zijn opgetreden, zoals ook het geval was in 2 onderzoeken met controlegroep.34 Wij concluderen dat niet SDD leidt tot exogene infecties, maar gebrek aan hygiëne.

Onzes inziens waren in Maastricht de omstandigheden niet optimaal voor het beproeven van de waarde van SDD: geen parenterale antibiotica, ondergedoseerde lokale antibiotica, inactivatie daarvan door sucralfaat en gebrek aan hygiëne.

Maastricht, november 1994,

Wij danken de collegae Van Saene en Zandstra voor hun bijdrage aan de discussie rondom het routinematig gebruik van SDD op de IC. In tegenstelling tot de suggestie die in de brief gewekt wordt, gaat ons overzichtsartikel niet over een klein deel van de in Maastricht verrichte onderzoeken, maar over een groot deel van de tot nu toe verrichte klinische trials over SDD, waarin geen Maastrichts onderzoek is opgenomen. Hoewel de brief slechts zeer beperkt betrekking heeft op het onlangs verschenen artikel over ons onderzoek in Maastricht, zouden wij hierbij toch enkele kanttekeningen willen plaatsen.

De auteurs concluderen dat de in Maastricht gebruikte combinatie van lokale antibiotica en sucralfaat kolonisatie en infectie met Gram-positieve kokken bevordert, omdat te lage concentraties van lokale antibiotica gebruikt werden, omdat sucralfaat deze zou inactiveren en omdat geen parenterale profylaxe gebruikt werd. Het lijkt uitgesloten dat de gebruikte combinatie kolonisatie en infectie met Gram-positieve kokken meer zou stimuleren dan een volledig SDD-schema. Immers, zelfs optimale doseringen van SDD zijn niet actief tegen MRSA, en evenmin tegen Enterococcus faecalis, zoals Van Saene en Zandstra, onzes inziens terecht, eerder concluderen. Eventuele inactivering van antibiotica door sucralfaat, dat overigens alternerend met de lokale antibiotica werd gegeven, heeft hierbij dus geen invloed meer.

Bovendien is ook de parenterale component, cefotaxim, niet actief tegen E. faecalis. De ongecontroleerde observaties over het gebruik van deze (lokale) antibiotica-profylaxe en het optreden van kolonisatie en infectie met E. faecalis werden onlangs bevestigd in een gecontroleerd onderzoek en in een analyse met gematchte cohort.12 Ook andere gecontroleerde onderzoeken beschreven soortgelijke observaties.3-8

Van de 4 componenten in de IC-strategie die door de briefschrijvers wordt voorgestaan, achten wij alleen de eerste wetenschappelijk bewezen: een gebrek aan hygiëne kan resulteren in exogene infecties. De auteurs suggereren dat exogene infecties het positieve effect van SDD vertroebelen, maar de criteria voor een exogene infectie liggen niet vast. Zij hanteren de definitie dat elke nieuwe kolonisatie van de trachea beschouwd moet worden als exogene kolonisatie. Op grond hiervan concludeerden zij dat circa 30% van alle infecties op een IC exogeen was.9 Ook kolonisatie van de orofarynx en van andere lichaamsdelen kan echter exogeen zijn, waarna infecties, inclusief pneumonie, kunnen optreden, ook zonder voorafgaande kolonisatie van de trachea. Er is vooralsnog geen enkel onderzoek verricht dat het relatieve aandeel van endogene en exogene kolonisatie en infectie in kaart heeft gebracht. Wel is duidelijk dat kolonisatiepatronen voor verschillende bacteriesoorten anders kunnen zijn.10 Het lijkt ons op zijn minst voorbarig met een ondeugdelijke definitie van exogene infectie uitspraken te doen over infectiepercentages van exogene oorsprong en vervolgens op basis daarvan te oordelen over de hygiëne in een, voor de auteurs, onbekende afdeling.

Amsterdam, november 1994,

De ondertitel van het artikel van Bonten et al. (‘meer argumenten contra dan pro’) wekt de suggestie dat wij te maken hebben met de conclusie van een evenwichtige en objectieve analyse van dit onderwerp. Dit is helaas niet het geval. De auteurs bespreken een vrij willekeurig aantal (7) van de inmiddels ongeveer 40 gepubliceerde onderzoeken, waarvan meer dan 25 gerandomiseerde gecontroleerde trials.

Het instrument bij uitstek om het totaal aan beschikbare gegevens op wetenschappelijke wijze te analyseren is ‘systematic review’ of metanalyse. Er zijn inmiddels 4 metanalysen over SDD verschenen.1-4 De eerste en kleinste metanalyse had betrekking op slechts 6 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken.1 De SDD Trialists‘ Collaborative Group heeft de uitgebreidste metanalyse verricht, waarin zowel gepubliceerde als (nog) niet gepubliceerde gegevens op een ’intention-to-treat‘-basis geanalyseerd werden.2 Hiertoe werden alle onderzoekers benaderd om gegevens te verschaffen. Deze metanalyse, die 4142 patiënten uit 22 onderzoeken omvat (waaronder de 7 die Bonten et al. bespreken), bevestigt de conclusies van de eerste metanalyse, namelijk dat SDD het relatieve risico van luchtweginfecties met 60-70% doet dalen. In tegenstelling tot hetgeen Bonten et al. beweren, blijkt dit effect niet afhankelijk te zijn van het al of niet dubbelblind zijn van het onderzoek of van de gebruikte diagnostische criteria voor pneumonie. Er werd een bescheiden effect op de totale sterfte gevonden, dat alleen statistisch significantie bereikte in de subgroep van onderzoeken waarin zowel lokale als systemische profylaxe gegeven werd.

Deze bevindingen worden bevestigd door twee recente metanalysen met respectievelijk 2270 patiënten in 21 onderzoeken,4 en 3395 patiënten in 25 gerandomiseerde onderzoeken.3 In de metanalyse van Heyland et al. bereikte het totale verschil in sterfte statistische significantie (odds ratio (OR): 0,87; 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI): 0,79-0,97). Het grootste effect op de sterfte werd opnieuw gevonden in de subgroep waarin SDD met een kortdurende intraveneuze antibiotische profylaxe werd gegeven (OR: 0,81; 95%-BI: 0,71-0,95).

De klinische relevantie van de sterftereductie door SDD wordt duidelijk wanneer deze vergeleken wordt met de weinige interventies waarvoor een effect op de sterfte is aangetoond. Het effect van trombolyse bij myocardinfarct op de sterfe werd pas duidelijk in een cumulatieve metanalyse met meer dan 10.000 patiënten.5

De conclusie is dat SDD één van de best onderzochte en effectiefste infectiepreventie-maatregelen in intensive care is. Indien SDD goed wordt toegepast, kan het waarschijnlijk een 20% reductie van de sterfte geven en is daarmee de eerste en enige therapeutische maatregel in intensive care waarvoor dit is aangetoond. Hoewel er nog vele vragen open blijven, zijn er mijns inziens meer argumenten vóór een ruimer gebruik van SDD op de IC dan ertegen.

Maastricht, december 1994,

Wij danken collega Stoutenbeek voor zijn bijdrage aan de discussie over het nut van SDD op de IC. Wij hebben niet een willekeurig aantal onderzoeken besproken. In een eerdere bijdrage in dit tijdschrift bespraken Van Dalen en Van der Meer reeds 6 SDD-onderzoeken.1 Zij concludeerden dat een definitief oordeel over de waarde van SDD pas geveld zou kunnen worden op basis van resultaten van goed opgezette onderzoeken, bij voorkeur dubbelblind uitgevoerd en met patiëntengroepen van voldoende grootte om tot statistisch verantwoorde conclusies te komen. In ons artikel worden, zonder enige vorm van selectie, de 7 prospectief gerandomiseerde onderzoeken met minimaal 100 patiënten besproken, die sindsdien gepubliceerd zijn.

Wel onderschrijven wij Stoutenbeeks opvatting dat een metanalyse een uitstekende wetenschappelijke methode is om resultaten van meerdere onderzoeken samen te voegen. Het is echter de vraag of de vele SDD-onderzoeken samengevoegd kunnen worden: behalve in opzet en patiëntenpopulatie, verschillen de meeste in gehanteerde antibioticaschema's, in gebruikte antimicrobiële middelen en in de manier waarop de diagnose ‘pneumonie’ is gesteld. Hoewel de systematiek van de metanalyse objectiviteit zou garanderen, blijkt ze geen garantie te zijn voor een uniforme interpretatie van de gevonden resultaten. De odds ratio's voor respectievelijk pneumonie en sterfte van 2 metanalysen waarin grofweg de zelfde SDD-onderzoeken zijn geanalyseerd, verschillen nauwelijks: de SDD Trialists‘ Group vond 0,37 (95%-BI: 0,31-0,43) en 0,90 (95%-BI: 0,79-1,04),2 en Heyland et al. kwamen op 0,46 (95%-BI:0,39-0,56) en 0,87 (95%-BI: 0,79-0,97).3 De conclusies verschillen wel: de SDD Group concludeert dat in het gunstigste geval 6 patiënten met SDD behandeld moeten worden om 1 pneumonie te voorkomen en 23 patiënten om 1 leven te redden, en zij bepleiten de toepassing ervan.2 Heyland et al. daarentegen concluderen dat routinematig gebruik van SDD niet geïndiceerd is.3 De derde metanalist, Kollef, drukte de gevonden verschillen uit in risicoverschil.4 Hij vond een risicoverschil voor sterfte van 0,019 (95%-BI:0,016-0,054) en voor pneumonie van 0,145 (95%-BI: 0,116-0,174). Ook hij concludeert dat het geringe effect van SDD op de incidentie van pneumonie niet opweegt tegen de potentieel nadelige effecten, zoals overgroei en infecties met Gram-positieve en resistente Gram-negatieve bacteriën en de hoge kosten van SDD.4

In de verschillende metanalysen werden subgroepanalysen verricht waaruit, zij het heel voorzichtig, een aantal aspecten naar voren gehaald kan worden. Zo lijken de verschillen in pneumonie en sterfte het grootst in de onderzoeken waarbij SDD een systemische component heeft. De vraag dringt zich op in hoeverre deze systemische profylaxe de gevonden verschillen veroorzaakt. Op dit moment zijn er 4 onderzoeken gepubliceerd, waarin deze variabele is uitgeschakeld; hetzij doordat beide groepen wel, hetzij doordat beide groepen geen systemische profylaxe kregen.5-8 Slechts in één van deze onderzoeken werden significante verschillen in incidentie van pneumonie gevonden.8 Het zou interessant zijn het effect van SDD te vergelijken met een regime van alleen systemische profylaxe.

Een tweede belangrijke aspect in onderzoek naar de effecten van SDD is de diagnostiek van pneumonie. De analyse van Heyland et al. suggereert dat het verschil in incidentie van pneumonie groter is in de onderzoeken waarin geen bronchoscopische technieken zijn gebruikt voor de diagnostiek.3 Bovendien is aangetoond dat orofaryngeale decontaminatie met orabase kan resulteren in hoge antibioticaspiegels in endotracheaal aspiraat, waardoor fout-negatieve kweekuitslagen verkregen kunnen worden.9 Het is dus duidelijk dat de diagnose ‘pneumonie’ in deze onderzoeken daarom niet alleen op basis van klinische graadmeters gesteld kan worden. Het alternatief is het gebruik van bronchoscopische technieken waarmee ongecontamineerd materiaal uit het perifere longweefsel wordt verkregen. Om elke ‘observer’-bias uit te sluiten verdient het tevens de voorkeur vergelijkende onderzoeken placebo-gecontroleerd en dubbelblind uit te voeren. Op dit moment voldoen slechts 4 onderzoeken aan deze voorwaarden.57 1011

Ten slotte wordt uit de metanalysen duidelijk dat de effectiviteit van SDD in grote mate afhankelijk is van de incidentie van pneumonie in de controlegroep.12 Wanneer een significant effect van SDD op het ontstaan van pneumonie werd aangetoond, was de gemiddelde incidentie van pneumonie in de controlegroep 50% (uitersten: 15-100). In onderzoeken die geen significant effect van SDD aantoonden, varieerde de incidentie van pneumonie in de controlegroep van 4 tot 25%, met een gemiddelde van 17%.

Hoewel er nog vele onopgehelderde vragen over het effect van SDD in de intensive care zijn, blijft onze conclusie vooralsnog dat er meer argumenten contra dan pro zijn.