Klinisch belang van selectieve decontaminatie bij patiënten op de intensive care-afdeling

Maastricht, juni 1990,

Van Dalen en Van der Meer (1990;1165-8) komen tot de conclusie dat preventie van luchtweginfectie door middel van selectieve decontaminatie (SD) geen aantoonbaar effect heeft op ligduur en sterfte. Geen der geciteerde onderzoeken echter had tot doel eventuele invloed op deze parameters aan te tonen. Een voorbeeld leert dat voor het aantonen van sterfteverschillen grote aantallen patiënten nodig zijn: als de sterfte bij op de afdeling intensive care verworven infecties van de lagere luchtwegen 10% bedraagt, dan zou – bij een frequentie van 50% in een controlegroep – 5% van de patiënten overlijden aan de gevolgen van een luchtweginfectie. Als SD luchtweginfecties volledig voorkomt, betekent dat dus een sterfteverschil van 5% met de controlegroep. Om zulk een verschil aan te tonen met een type I- en type II-fout van respectievelijk 0,05 en 0,10, zijn in iedere groep 500 patiënten nodig. Onderzoek van deze omvang is niet verricht. De juiste conclusie is dat – hoewel in alle onderzoeken de sterfte als gevolg van infecties van met name de lagere luchtwegen duidelijk verminderde – geen der onderzoeken groot genoeg is om eventuele sterfteverschillen aan te tonen of uit te sluiten.

De auteurs wijzen voorts op het risico van het ontstaan van resistentie tegen de gebruikte antibiotica. Dit risico dient dan wel te worden afgewogen tegen dat van de conventionele benadering. Falen van een conventioneel antibioticabeleid in dit opzicht is vele malen beschreven, terwijl – ondanks de inmiddels in enkele centra zeer uitgebreide ervaring met SD – toename van resistentie onder SD beperkt is tot de geciteerde gevallen. In één geval is de ontwikkeling van resistentie bovendien mogelijk terug te voeren op het feit dat geen selectieve doch totale decontaminatie werd verricht door middel van neomycine dat ook de anaërobe flora voor een belangrijk deel elimineert.1 Hoewel waakzaamheid wat betreft resistentie-ontwikkeling geboden blijft, is dit geen reden om van de toepassing van SD af te zien.

Samenvattend leidt bij beademde patiënten de toepassing van SD – in combinatie met kortdurende algemene antibiotische profylaxe – tot een belangrijke, klinisch relevante daling van de morbiditeit door infecties van de lagere luchtwegen en tot een daling van het antibioticagebruik. Het gebruik van deze techniek werkt niet kostenverhogend en doet het risico van resistentie-ontwikkeling eerder af- dan toenemen. Hoewel een mogelijke invloed van SD op de sterfte nog niet is onderzocht, kan worden geconcludeerd dat SD niet alleen ‘theoretisch wel aantrekkelijk’ is, maar bij langdurig beademde patiënten ook in de praktijk moet worden toegepast. Verder onderzoek dient zich vooral te richten op eventuele andere toepassingen van SD bij intensive care-patiënten, zoals de mogelijke rol van SD bij de preventie van multi-orgaanfalen.2

Amsterdam, juli 1990,

In het artikel over selectieve darmdecontaminatie (SD) op de intensive care-afdeling concluderen de auteurs dat, gezien het ontbreken van een effect op de ligduur of op de sterfte, het geringere aantal infecties minder zwaar weegt dan het risico van resistentievorming. De cruciale vraag nu is: waarom verwacht men dat SD de ligduur en de sterfte zou doen verminderen? Deze verwachting is gebaseerd op studies waarin grote verschillen werden gevonden in ligduur en sterfte van geïnfecteerde patiënten in vergelijking met niet-geïnfecteerde patiënten. Infecties treden echter vooral op bij oudere en verzwakte patiënten met een ernstige aandoening, en daarom zijn geïnfecteerde patiënten wat betreft prognose eigenlijk niet vergelijkbaar met niet-geïnfecteerde patiënten. De enige ‘case control’-studie waarin patiënten met vergelijkbare leeftijd, geslacht, opnamediagnose en ernst van de oorzakelijke aandoening bestudeerd werden, toont aan dat infecties alléén bij patiënten met een niet-terminale aandoening, een duidelijk effect op de sterfte hebben.1 De SD-studies lijken deze conclusie te bevestigen.

Bovendien is er in de meeste SD-studies geen sprake van een vergelijking tussen geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde patiënten. In Ledinghams studie was 75% van de patiënten bij opname geïnfecteerd, terwijl in andere studies een ernstige intra-abdominale infectie de opname-indicatie was bij 26%2 en 39%3 van de met SD behandelde patiënten. Het is dan ook niet reëel te verwachten dat SD bij deze patiënten in de ligduur of de sterfte tot uitdrukking zou komen. Desondanks werd in sommige studies een forse daling van de sterfte gevonden in de met SD behandelde groep patiënten (van 45% tot 34%4 en van 54% tot 31%5) of in bepaalde subgroepen bijv. traumapatiënten of patiënten die langer dan 7 dagen op de intensive care-afdeling behandeld werden.6 De omvang van de onderzochte groepen was echter vaak te klein om dit verschil statistisch te kunnen bewijzen.

De auteurs citeren, ter ondersteuning van het veronderstelde ‘gevaar voor resistentievorming’, een studie die juist aantoont dat een epidemie met multiresistente Enterobacteriaceae op de intensive care-afdeling onder controle gebracht kon worden met intestinale decontaminatie.7 In de rectumuitstrijk werden echter meer enterokokken en Staphylococcus epidermidis (welke overigens geen klinische betekenis hadden) gevonden.

Op dit moment zijn meer dan 16 SD-studies gepubliceerd die aantonen dat SD zeer effectief is in de preventie van infecties bij patiënten op de intensive care-afdeling. Tot nu toe is de zo gevreesde resistentie-ontwikkeling uitgebleven, hoewel hetzelfde SD-regime nu al meer dan 8 jaar gebruikt wordt. De invloed van SD op de ligduur of de sterfte zal uitsluitend vastgesteld kunnen worden in een gecontroleerde (multicentrische) studie met een voldoende aantal primair niet-geïnfecteerde patiënten, die met vergelijkbare ziekte, leeftijd en diagnose op de intensive care-afdeling worden opgenomen. Een dergelijke studie zal binnenkort van start gaan. Op grond van de nu beschikbare studiegegevens is het zinvol en verantwoord patiënten op de afdelingen chirurgie en intensive care die een hoog risico lopen, te behandelen met SD, ook al is het effect op sterfte en ligduur en de kosten- effectiviteitverhouding nog niet voldoende onderzocht.

Nijmegen, augustus 1990,

Wij zijn het eens met collegae Aerdts en Van Boven dat geen der SD-onderzoeken opgezet was om de eventuele invloed van SD op ligduur en sterfte te onderzoeken. Het is onzes inziens vanzelfsprekend deze aspecten te betrekken bij de beoordeling van de effectiviteit van een methode van infectiepreventie bij intensive care-patiënten. In deze mening staan wij niet alleen.1-3

Aerdts en Van Boven geven een rekenvoorbeeld om aan te tonen dat eventuele sterfteverschillen tussen controlepatiënten en met SD behandelde patiënten slechts kunnen worden gevonden bij onderzoeksseries van 500 patiënten in elke groep. Zoals vermeld in ons artikel is echter het percentage luchtweginfecties 59-70%. Ook de in het rekenvoorbeeld gehanteerde sterfte van 10% is laag. In de literatuur worden sterftepercentages van 20-55% vermeld bij intensive care-patiënten met luchtweginfecties, hetgeen 2,5 tot viermaal zo hoog is als bij patiënten zonder luchtweginfectie.

Wij menen dat het risico van resistentie-ontwikkeling wel degelijk een rol moet spelen bij de beslissing om wel of niet SD toe te passen. Onlangs bleek dit resistentieprobleem ook in het door Ulrich et al. gepubliceerde SD-onderzoek, waarbij in de urine van met SD behandelde intensive care-patiënten aanzienlijk vaker Staphylococcus epidermidis en Streptococcus faecalis werden gekweekt dan bij controlepatiënten. Verontrustend is, dat tevens gesproken wordt over een tendens tot het optreden van multiresistentie bij Staphylococcus epidermidis.4 Ook Johanson waarschuwt voor het dreigende gevaar.5

Overigens verbaast ons de opmerking dat neomycine ook de anaërobe flora voor een belangrijk deel elimineert, waardoor decontaminatie niet meer selectief zou zijn. In een gedetailleerd beschreven onderzoek werd geen duidelijk verschil gevonden tussen het aantal anaërobe micro-organismen in faecesmonsters van gezonde vrijwilligers en patiënten op de afdeling hematologie bij wie neomycine was opgenomen in het intestinale en orofaryngeale decontaminatieschema.6 Het lijkt dus niet waarschijnlijk dat totale decontaminatie de verklaring zou vormen voor het optreden van resistentie.

Tegenover de daling van het therapeutisch antibioticagebruik bij toepassing van SD staat een sterke stijging van het cefotaximgebruik.7

Wij menen in tegenstelling tot de collegae Stoutenbeek, Zandstra en Van Saene dat geïnfecteerde patiënten wel vergeleken kunnen worden met niet-geïnfecteerde patiënten, mits de risicofactoren in de te vergelijken groepen overeenkomen. De conclusie dat infecties uitsluitend bij patiënten met een niet-terminale aandoening een duidelijk effect op de sterfte hebben, kunnen wij niet onderschrijven. In de desbetreffende ‘case control’-studie werd de onderzoeksgroep namelijk gevormd door patiënten die allen overleden waren, terwijl de controlegroep bestond uit patiënten die per definitie het ziekenhuisverblijf hadden overleefd.8 Er kan dus slechts geconcludeerd worden dat bij de overleden patiënten vaker infecties voorkwamen dan in de controlegroep. In een andere ‘case control’-studie waarin de patiëntenselectie niet primair was gebaseerd op overleving of sterfte, waren de sterfte en de gemiddelde ligduur in de pneumoniegroep respectievelijk viermaal en driemaal zo hoog als in de controlegroep (p < 0,001).9 Het lijkt ons niet irreëel een vermindering te verwachten van ligduur en sterfte, indien infecties met succes kunnen worden voorkómen.

Inderdaad is in één onderzoek een gunstig effect gevonden van intestinale decontaminatie op een epidemie met multiresistente Enterobacteriaceae. Er werden echter niet alleen meer Gram-positieve kokken in de faeces gevonden, maar ook de resistentie tegen de gebruikte antibiotica bleek te zijn toegenomen. Daarom noemen deze auteurs routinematige toepassing van intestinale decontaminatie ter preventie van nosocomiale infecties ‘potentially hazardous’.10