Wangedrag in het biomedisch onderzoek

In de laatste twintig jaar hebben de wetenschappelijke en de algemene pers ettelijke gevallen gesignaleerd van fraude, plagiaat en andere vormen van wetenschappelijk wangedrag. ‘Louis Pasteur was een fraudeur’, kopte onlangs de voorpagina van NRC Handelsblad.1 Het is mijn bedoeling in dit artikel enkele nieuwere gevallen van fraude in de biomedische wetenschappen te bespreken, de Nederlandse situatie te bezien en preventieve maatregelen voor te stellen.

Wat wordt bedoeld met ‘wetenschappelijk wangedrag’? Volgens de definitie van de Amerikaanse Public Health Service vallen hieronder: het verzinnen en het vervalsen van gegevens, plagiaat en andere praktijken die in belangrijke mate afwijken van wat algemeen aanvaard wordt in de wetenschappelijke gemeenschap ten aanzien van onderzoeksvoorstellen alsmede uitvoering en verslaglegging van research.2 Het gelijktijdig indienen van een manuscript bij diverse tijdschriften valt in de categorie ‘overige afwijkende praktijken’ van het Office of Scientific Integrity (OSI) van de National Institutes of Healht (NIH).3

De problemen

De figuur toont het aantal publikaties over wetenschappelijk(e) fraude en wangedrag dat te vinden is in het Medline-computerbestand. De tweede helft van de jaren tachtig heeft een explosieve toename te zien gegeven van (commentaren op) fraudegevallen in de biowetenschappen. Opvallend is het hoge percentage materiaal uit verpleegkundige hoek. Medici ontvangen circa 28 van de NIH-subsidies, maar zij zijn verantwoordelijk voor 65 van de gerapporteerde gevallen van wangedrag.4 De indruk bestaat dat in de medische wetenschappen fraude op relatief grotere schaal plaatsvindt;5 regelgeving en controlemethoden zijn echter ook onvoldoende om fraude op het gebied van industriële research te voorkomen en te ontdekken.6

Manipulatie van getallen

De tabel bevat een aantal fraudegevallen die sterk de aandacht hebben getrokken. Enkele kwalijke voorbeelden waarin gegevens werden gemanipuleerd zijn:

– De cardioloog Darsee maakte het zich gemakkelijk door zijn hondeproeven in uren in plaats van weken te doen door de recorder sneller te laten lopen.18 De NIH-onderzoekers Stewart en Feder vonden talloze fouten en foutjes in de 109 artikelen, abstracts, enzovoort, die Darsee et al. in een luttele 3 jaar produceerden.37 Een artikel in The New England Journal of Medicine bevatte een beschrijving van een familie met ettelijke gevallen van congestieve cardiomyopathie en prolaps van de mitralisklep, waaruit de NIH-‘detectives’ concludeerden dat een jongen vóór zijn tiende een kind verwekt moest hebben. Publikatie van het exposé van Stewart en Feder leverde veel problemen op. Greenberg noemde het manuscript ‘a scientific Flying Dutchman, unable to find a place of publication, despite praise from reviewers and expressions of regret from editors’.38

– Slutsky publiceerde een reeks twijfelachtige en frauduleuze artikelen als assistent cardiologie, nucleaire geneeskunde en radiologie.31

– Briggs verzon gegevens om een relatie aan te tonen tussen cardiovasculaire ziekten en orale contraceptiva.13

– Aronow vervalste onder meer getallen in onderzoek over een ?-blokker. Hij nam ontslag als afdelingshoofd Cardiovasculaire Ziekten en als cardiologisch adviseur van de Food and Drug Administration.8

– De immunoloog Summerlin claimde een therapie tegen afstoting door de vacht van muizen te kleuren, om daarmee huidtransplantatie te suggereren. Hij gaf misleidende informatie over allotransplantaties van hoornvlies bij konijnen.35

– De biochemicus Spector deed alsof hij op gels ³²P in plaats van ¹²⁵I gebruikte om zijn kinase-cascade in oncologisch onderzoek te ‘bewijzen’.33

– In een verslag voor het Amerikaanse Institute of Mental Health vervalste de psycholoog Breuning farmacologische gegevens met betrekking tot geestelijk gehandicapte kinderen.12 Dit leidde tot een veroordeling wegens wetenschappelijke fraude.

In een enkel geval zijn betrokken onderzoekers nogal naïef over hun gerommel met getallen. Een ex-collega liet mij trots foto's zien van onze grafieken verkregen uit anesthesiologisch onderzoek. Op mijn opmerking dat alleen de gemiddelden correct waren, legde hij onschuldig (?) uit dat standaarddeviaties verzonnen waren – onbelangrijk in zijn ogen. Mishkin voert een hoogleraar fysiologie ten tonele die eerlijk leek te geloven dat hij grafieken kon maken vóór de betreffende getallen verzameld waren.15

Plagiaat

‘Your manuscript is both good and original; but the part that is good is not original and the part that is original is not good’ (Samuel Johnson; 1709-1784).38

Plagiaat op grote schaal is zeldzaam, waarbij de Alsabti-affaire de uitzondering op de regel is. In dat geval werden dozijnen artikelen overgeschreven, opnieuw aangeboden en gepubliceerd (!).7 Tegenover journalisten ontkende Alsabti zijn rol in dit bedrog. Ter verduidelijking hoe slecht de pers hem behandelde, verklaarde hij dat zijn Cadillac wit was, niet geel, zoals de kranten beweerden. Op Nederlandse gevallen van plagiaat kom ik in het navolgende terug. LaFolette gaat in haar recente boek uitvoerig in op diverse aspecten van plagiaat.38

Bevooroordeeld publiceergedrag

Wilmshurst beschreef onlangs als referent van een cardiologisch tijdschrift hoe de assistent-redacteur een manuscript afwees om zijn eigen middelmatige werk te beschermen.39 Een andere zaak is het achterhouden van negatieve gegevens door onderzoekers of tijdschriften. Chalmers beschouwt dit onderrapporteren van getallenmateriaal een vorm van wetenschappelijk wangedrag.40 Potentieel heeft dit kwalijke gevolgen voor patiënten, zoals hij illustreert met voorbeelden uit perinatale hoek. Engler et al. merken op dat verslagen van symposia, gesponsord door farmaceutische of technologische firma's, vatbaar zijn voor misbruik door onoprechte onderzoekers: zulke rapporten worden doorgaans niet getoetst door collega-onderzoekers (ge-‘peer reviewed’).31

Misbruik van researchfondsen

Er bestaat een tendens toenemende opslagpercentages te berekenen richting subsidiegevers. De Vereniging van Nederlandse Samenwerkende Universiteiten overlegt al geruime tijd met collectebusfondsen om indirecte kosten van wetenschappelijk onderzoek in rekening te mogen brengen. In de Verenigde Staten is dit soort middelen op administratief niveau bij herhaling misbruikt. ‘Daylight robbery is rife in the hallowed halls of American academe,’ zegt de inspecteur-generaal van het Department of Health and Human Services.41 De Stanford Universiteit presteerde het voor 25 miljoen dollar gemeenschapsgeld dagelijks verse bloemen te kopen voor de universitaire top thuis, contributies te betalen voor country clubs, en een winkelcentrum uit te baten. Kennedy, president van de universiteit, trad af na een parlementaire enquête.41

Nederlandse situatie

Er zijn betrekkelijk weinig gevallen van wangedrag openbaar aan de kaak gesteld in het Nederlandse biomedische onderzoek. De claim van Buck (Eindhoven) dat HIV-1-infectiviteit geremd werd door met fosfaat gemethyleerd DNA bleek een luchtballon. Hij werd gedwongen als decaan en vakgroepvoorzitter af te treden; de gegevens werden in Science teruggetrokken.14 Het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde kent een geval van plagiaat op het gebied van de chirurgie;2425 een Huygens-fellow en kandidaat-hoogleraar werd in Leeuwarden veroordeeld voor plagiaat op grote schaal. Recentelijk werden enkele assistenten-in-opleiding beschuldigd van fraude.5 Bij mijn weten bestaat er geen equivalent van het ‘academic offense committee’ in Nederland. In haar pas verschenen rapportage over het Nederlandse klinische onderzoek schenkt de adviescommissie Profilering Klinische Research geen aandacht aan (het voorkómen van) wetenschappelijk wangedrag.42

Ontdekking

Door replicatie?

Corrigeert de wetenschap zichzelf doordat haar bevindingen herhaalbaar zijn? De literatuur laat zien dat het ontdekken van fraude doorgaans een persoonlijke, pijnlijke aangelegenheid is, niet een zaak waarbij herhaalbaarheid in geding is of ontdekking door peer review.43 Klinisch onderzoek in het bijzonder leent zich moeilijk voor herhaling, omdat patiënten vaak niet langer beschikbaar zijn. Financiële middelen om gepubliceerd materiaal te repliceren zijn bijkans onmogelijk te verwerven; er valt bovendien bitter weinig eer te behalen met dergelijk onderzoek. De NIH ontvangen jaarlijks slechts 15-20 klachten over verondersteld wangedrag, hoewel ze circa 50.000 onderzoekers subsidiëren.44 De hoofdredacteur van Journal of the American Medical Association, D.Rennie, stelt voor steekproefsgewijs publikaties door te lichten, om na te gaan hoezeer de wetenschappelijke literatuur belast is met frauduleus materiaal.45 In ieder geval worden veel fraudezaken gekenmerkt door verwarring, geheimzinnigheid en inertie.2744

Plagiaatdetector

Bij de NIH hebben Stewart en Feder een apparaat ontwikkeld om plagiaat te ontdekken.46 Een computer scant teksten en vergelijkt ze kwantitatief. De ontwerpers drukken de mate van overlap uit in een nieuwe eenheid, de ‘Freeman’, genoemd naar een medische plagiaatpleger. Deze methode is in principe geschikt om (bij gerechtelijke onderzoeken) gevallen van plagiaat hard te maken.

Oorzaken

Volgens de voorzitter van de American Physiological Society, Schultz, gebruiken velen hun tijd niet om creatief te denken, maar zijn zij gepreoccupeerd met het bij elkaar schrapen van gelden en bevreesd voor hun toekomst. ‘Dit klimaat zet aan tot slordige wetenschap zonder verbeeldingskracht en, in extreme gevallen, tot wetenschappelijk wangedrag’, aldus Schultz.47 In dit verband merken Broad en Wade op dat heden ten dage weinig wetenschappers het aan het nageslacht kunnen overlaten om hun werk te beoordelen; hun universiteiten zullen hen mogelijk een vaste aanstelling onthouden, en de stroom subsidies en contracten uit overheidsbron zal waarschijnlijk zeer snel opdrogen, tenzij er tekenen zijn van direct en aanhoudend succes.7

De voorkeur van tijdschriften voor positief in plaats van negatief wetenschappelijk nieuws kan auteurs danig beïnvloeden bij het bewerken van hun manuscript. Een volgend punt is de onvoldoende supervisie'van jonge wetenschappelijke strebers. Ook druk vanuit de farmaceutische industrie kan leiden tot wetenschappelijk wangedrag.4849 Die bedrijfstak financiert inmiddels een relatief groot deel van het Amerikaanse wetenschappelijke onderzoek: de bijdrage steeg van de helft van het NIH-budget in 1977 tot méér dan de NIH-gelden thans. Psychiatrische afwijkingen, ijdelheid en persoonlijk gewin vormen andere factoren die bij onderzoekers leiden tot wetenschappelijke malversatie.

Gevolgen

Braunwald stelt dat het beroep van wetenschapper een privilege is; de maatschappij vertrouwt in beginsel alle wetenschappers. Wordt dit vertrouwen beschaamd, dan werpt dat een blaam op het collectief van wetenschappers.50 Broad en Wade memoreren in hun voortreffelijke boek over wetenschappelijke fraude dat verzonnen gegevens op het gebied van de biologie en de medicijnen een regelrechte bedreiging kunnen vormen voor het menselijk welzijn.7 De eerder genoemde falsificaties van Breuning beïnvloedden de Amerikaanse koers ten aanzien van de volksgezondheid, die van Briggs hadden vergaande gevolgen kunnen hebben voor de gezondheid van de wereldbevolking.1213 Aan de genoemde frauduleuze publikaties van Darsee en Slutsky werden veel tijd en geld verspild.31 Tot hetzelfde resultaat leidden Gullis‘ uitgebreide vervalsingen op neurofysiologisch gebied, en de nep-gegevens van Derr voor de behandeling van plutoniumvergiftiging.2021

In veel gevallen eindigt met de ontdekking van fraude de carrière van de manipulator. Het kan komen tot een strafproces, met jaren achter de tralies en forse boetes.1249 Medici kan verboden worden te praktizeren.38 Een extreme straf trof de legerarts die in de Eerste Wereldoorlog ter dood veroordeeld werd wegens wetenschappelijke fraude.27 Er zijn ettelijke voorbeelden waar ook een betrokken ‘honoraire’ co-auteur in problemen raakte, niet het minst vanwege het hanteren van de doofpot: Nobelprijswinnaar Baltimore moest aftreden als president van de Rockefeller Stichting door de Imanishi-Kari-affaire in de immunologie;2223 Felig moest zijn nieuwe leerstoel geneeskunde aan de Columbia Universiteit opgeven vanwege de Soman-affaire.18 Eiser (van de NIH) pleegde zelfmoord toen een medewerker op zijn vorige laboratorium van fraude werd beticht.11 Ballart, een promovendus aan de Universiteit van Zürich, benam zich het leven vóór zijn frauduleuze kloneringsgegevens in de openbaarheid kwamen.10

Ook de ‘verklikker’ kan in problemen komen.5152 De literatuur laat diverse gevallen zien waarin klagers de wetenschap volledig de rug toekeren, omdat zij bijkans geen gehoor voor hun klachten vonden.

Het instituut waar frauduleus werk werd uitgevoerd, moet erop toezien dat de betreffende publikaties teruggetrokken worden; de betrouwbaarheid van eerder werk van betrokken auteur zou in twijfel getrokken moeten worden.53

Remedies

Amerikaanse richtlijnen

Na een ‘cover-up’ van gegevensvervalsing in 1980 aan de medische faculteit van de Yale Universiteit werden voor lokaal gebruik universitaire richtlijnen gepubliceerd ten aanzien van bedrog (‘policy on cheating’). De regels benadrukken dat iedere klacht ter zake door een onafhankelijke commissie onderzocht moet worden; iedere auteur van een wetenschappelijke publikatie moet blaam naast faam aanvaarden voor gemeenschappelijk werk.54 Vroeg in de jaren tachtig begon het Amerikaanse parlement hoorzittingen over fraude in de wetenschap. De Association of American Medical Colleges gaf vervolgens een brochure uit over ethiek in het wetenschappelijk onderzoek.55 In 1986 werd de wet op de Public Health Service geamendeerd om op te kunnen treden tegen fraude. Daarop publiceerden de NIH gedragslijnen en procedures aangaande mogelijk wangedrag in de wetenschappen in hun gids voor subsidies en contracten.56 Harvard Medical School liet van zich horen met een oekaze betreffende preventie en bestraffing van fraude.44

In 1987 schreef de National Science Foundation voor dat instituten die genoemde stichting subsidieerde, in staat moesten zijn om beschuldigingen van wangedrag aan te pakken, zulks conform NIH-richtlijnen. Een jaar later kwam de Food and Drug Administration met aanwijzingen voor het uitvoeren van klinische research.57 In 1989 formuleerde de Association of American Universities nieuwe richtlijnen om fraude te onderscheiden van ‘oprechte fouten’ en ‘onzekere interpretatie inherent aan het wetenschappelijk proces’. Deze organisatie riep op klagers te beschermen en onderzoek voortvarend uit te voeren.58 In hetzelfde jaar kwam het Institute of Medicine met richtlijnen voor het bewaren van gegevens; voor het verminderen van de nadruk op aantallen publikaties meegeteld voor promotie en subsidiëring; voor supervisie van stagiairs; en voor instructie op het gebied van ethiek.59

Andere gepubliceerde richtlijnen

In zijn rapport over fraude en wangedrag in het medische onderzoek beval ook het Royal College of Physicians in het V.K. aan subsidie te onthouden aan instituten die geen maatregelen paraat hebben om wetenschappelijk wangedrag te pareren.60 Het rapport refereert aan regelgeving van de Universiteit van Nottingham met definities van academische overtredingen (inclusief plagiaat en ‘gerommel’ met gegevens) en procedures om deze aan te pakken. Richtlijnen in Australië zijn vergelijkbaar met die in de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk.61 In ons land publiceerde de Stichting Bio-Wetenschappen en Maatschappij samen met de Federatie van Medisch-Wetenschappelijke Verenigingen een gedragscode voor presentatie van biomedisch onderzoek aan het publiek.62 De code heeft vooral betrekking op de verhouding onderzoeker-nieuwsmedia. Het International Committee of Medical Journal Editors formuleerde redactionele gedragslijnen om frauduleus materiaal te hanteren.53 Diverse tijdschriften eisen nu dat elke auteur schriftelijk verklaart voldoende ingebracht te hebben in het ontwerp van de proef of in het verzamelen en verwerken van gegevens, alsmede in het schrijven van het manuscript.

Cursussen

De NIH stelt voor sommige assistenten een cursus ethiek verplicht. Rosenberg vindt dat de NIH daarmee het paard achter de wagen spant;64 zij voegt er echter aan toe dat zo'n cursus nuttig kan zijn, omdat veel subsidies voor training naar grote lopende-bandlaboratoria gaan.

Wetenschapsrechtbank

Kantrowitz stelde een wetenschapsrechtbank voor om (controversiële) wetenschappelijke gegevens door te lichten.65 Ook zouden zaken als research-ethiek en -protocol aan bod kunnen komen. Het Office of Scientific Integrity onderzoekt sinds 1989 NIH-aangelegenheden op het terrein van wetenschappelijk wangedrag. Dit bureau heeft een honderdtal zaken in behandeling genomen. De Federation of American Societies for Experimental Biology vindt het OSI uit den boze, niet in de laatste plaats omdat men twijfelt aan een rechtvaardige procesgang.15 Het OSI, bijgenaamd ‘fraud squad’, opereert in sterke mate achter de schermen. De geheimzinnige, middeleeuwse tactiek leidde tot aanvaringen met justitie.66 Het Department of Health and Human Services heeft een vergelijkbaar bureau, het Office of Scientific Integrity Review; dit lijkt erg veel van het goede. Wellicht is het beter dat universiteiten zelf orde op zaken stellen, zonder inmenging van overheden.44

‘Good clinicallaboratory practice’

Dit zijn vormen van kwaliteitsbewaking voor klinisch geneesmiddelenonderzoek en voor procedures in het laboratorium. Diverse landen hebben richtlijnen uitgegeven voor ‘good laboratory practice’.67 In de toxicologie wordt deze protocolleringstechniek nuttig gebruikt; ze kan aangepast worden voor andere disciplines zoals de epidemiologie.68

Lering voor nederland

In het wetenschappelijk onderzoek gaat niet op dat wantrouwen te prefereren is boven vertrouwen (‘fidarsi è bene ma non fidarsi è meglio’). In plaats daarvan zullen wij controlerend te werk moeten gaan (‘Vertrauen ist gut, aber Kontrolieren ist besser’). Naar mijn mening is de tijd rijp voor Nederlandse universiteiten en subsidiegevers te denken conform Anglo-Amerikaanse lijnen aangaande wetenschappelijk wangedrag. In concreto heb ik de volgende aanbevelingen:

– Grotere onderzoeksinstituten zouden richtlijnen moeten geven voor het bewaren van wetenschappelijke gegevens.314469

– Medisch-ethische commissies zouden (klinische) onderzoekers moeten aanzetten tot adequate verslaglegging van hun research, ook bij tegenvallende resultaten.40

– Universiteiten zouden maatregelen moeten treffen om wetenschappelijk wangedrag terug te dringen en moeten anticiperen op fraudegevallen, waarbij rechten van zowel verdachten als klagers gerespecteerd worden.44

– Subsidiegevers zouden fondsen slechts beschikbaar moeten stellen aan instituten die richtlijnen hebben op het gebied van wetenschapsfraude.60

– Co-auteurs zouden veel kritischer moeten zijn bij het bezien van wat onder hun naam gepubliceerd wordt.313763

– Kwaliteit in plaats van kwantiteit zou maatgevend moeten zijn in de situaties waarin wetenschappelijke produktiviteit gebruikt wordt als criterium voor promoties, subsidies en prestige.3150

– De gedragscode voor wetenschappers in relatie tot de pers zou meer aandacht moeten krijgen.62

Naschrift

In een recent boek van Van Kolfschooten worden nog enkele anonieme fraudegevallen in de Nederlandse biomedische wereld ten tonele gevoerd.70