Pathogenese en behandeling van het ulcus cruris venosum

Zie ook de artikelen op bl. 1905 en 1908.

Veneuze ulceratie is een veel voorkomend probleem in de klinische praktijk. Alhoewel het zeer duidelijk is dat chronische veneuze insufficiëntie de onderliggende oorzaak is, is het precieze pathogenetische mechanisme zeer gecompliceerd, en nog steeds niet helemaal opgehelderd. Sedert 1886, toen John Gay het verband tussen veneuze trombose en ulceratie voor het eerst vrij uitvoerig beschreef,1 zijn verschillende theorieën over de pathogenese van het veneuze ulcus cruris ontwikkeld en er komen nog steeds nieuwe hypotheses bij. Enkele van deze theorieën zijn in chronologische volgorde in de tabel opgenomen.

In dit artikel geven wij een overzicht van de pathogenese en de behandeling van het ulcus cruris venosum.

Pathogenese

Een belangrijke bijdrage in het ontrafelen van de pathogenese was het werk van Browse en Burnand. Maar zelfs hun hypothese, dat de fibrinemanchet rond de capillairen de diffusie van zuurstof blokkeert, is onbevredigend, want het is zeer onwaarschijnlijk dat de vezelachtige structuur van de grote fibrinemoleculen een barrière vormt voor de kleine zuurstofmoleculen. Tijdens een lezing te San Francisco op 8 april 1991 nam Burnand voor het eerst publiekelijk afstand van de fibrinemanchettheorie, maar hij daagde tegelijkertijd de aanwezigen uit om met betere theorieën te komen.16

Onze opvattingen over de pathogenese van het ulcus cruris venosum berusten op klinische observatie en onderzoek, gecombineerd met de inzichten uit de genoemde literatuur. Wij proberen niet te komen met een monocausale theorie maar beschrijven een proces dat opgebouwd is uit vele stappen. De meeste chronische open benen worden veroorzaakt door insufficiëntie van het diepe veneuze systeem, of de perforerende venen. Oppervlakkige veneuze insufficiëntie (ook wel genoemd varicositas) is zeer vaak aanwezig zonder tot ulceratie te leiden.17 Normaal is de druk in het veneuze systeem laag, ongeveer 30 mmHg. Als de diepe of perforerende venen insufficiënt zijn, treedt omkering van de bloedstroom op en kan men een hoge veneuze druk waarnemen, speciaal gedurende contractie van de kuitspieren. Hierdoor ontstaan morfologische veranderingen op capillair niveau, zoals verlenging en dilatatie, lekkage, en zelfs occlusie van capillairen.18-20

Als gevolg van de veneuze hypertensie (40-60 mmHg) treedt er meer vocht uit de capillairen, hetgeen leidt tot pericapillair oedeem. Normaal is de transudatie aan de arteriële zijde van het capillaire netwerk in evenwicht met de resorptie aan de veneuze zijde. Overtollig weefselvocht, met name de eiwitrijke fractie, wordt gedraineerd via de lymfebanen. In geval van veneuze insufficiëntie is dit systeem snel overbelast en raakt het interstitiële weefsel overvol met vocht, afbraakprodukten, vetten en eiwitten.21 Dit stoort de uitwisseling van zuurstof en koolzuur. Oedeem op zich veroorzaakt al een diffusiestoornis, eenvoudig omdat de diffusieafstand voor zuurstof, voedingsstoffen en afbraakprodukten toeneemt.

Door de capillaire lekkage en de verhoogde druk in het capillaire systeem verlaten vele serumeiwitten en zelfs erytrocyten de bloedbaan. De erytrocyten gaan ten gronde, hun ijzerpigment blijft achter in de huid (hemosiderine-pigmentatie). Fibrinogeen polymeriseert buiten de capillairen tot fibrine en kan als een manchet rond de capillairen liggen. Sommigen zien dit als een onbelangrijk epifenomeen, anderen, zoals gezegd, als de oorzaak van veneuze ulceratie.

Het eiwitrijke oedeem in het interstitiële weefsel, en vooral de fibrineafzettingen rond de aangedane capillairen, zouden in een chronische situatie fibroblasten stimuleren en een goede matrix vormen voor collagenisatie, waardoor een ‘georganiseerd’ oedeeem ontstaat. Deze situatie wordt klinisch lipodermatosclerose genoemd. In de aan het onderbeen vaak rigide weefselstructuur, vergelijkbaar met een harnas, kan bij oedeem de weefseldruk gemakkelijk zo hoog kan oplopen, dat vele capillairen dichtgedrukt worden. Het bloed dat nog stroomt, gaat door een beperkt aantal shunts, die niet bijdragen aan de zuurstofvoorziening van de epidermis.

Onlangs hebben wij de transcutane zuurstofspanning gemeten bij 7 patiënten met een veneus ulcus cruris. De zuurstofspanning was in horizontale positie (49 mmHg; SD 7) hoger dan in staande positie, en nam nog aanmerkelijk toe wanneer de patiënten met niet-elastische compressie gingen lopen (63 mmHg; SD 8). Deze van houding afhankelijke veranderingen in zuurstofspanning, die ook door andere onderzoekers gevonden worden,22-24 kunnen niet worden verklaard door het plotseling verdwijnen van de fibrinemanchet, noch door een onmiddellijke afname van het weefseloedeem. Deze veranderingen kunnen alleen maar worden verklaard doordat bij een horizontale positie een onmiddellijk herstel van de bloedstroom in het subepidermale capillaire bed optreedt, veroorzaakt door een abrupt opheffen van de veneuze stuwing; tijdens de veneuze stuwing wordt zuurstof langduriger aan het bloed onttrokken. Sommige onderzoekers suggereren dat er door de vasodilatatie in staande positie een reflexvasoconstrictie optreedt, waardoor de bloedstroom wordt belemmerd.24

Het proces van pericapillaire fibrine-ophoping en fibrosering (lipodermatosclerose) kan vele jaren voortduren zonder dat zich ulcera ontwikkelen. Als extreme vorm van lipodermatosclerose kan men atrophie blanche beschouwen.25 Er is hierbij een grote vermindering van het aantal capillairen, mogelijk als gevolg van microtrombi van rode en witte bloedcellen.26 Bij veel patiënten zou een klein trauma het begin zijn van een ulcus. De omstandigheden zijn zodanig dat het weefsel niet in staat is om dit defect te herstellen. De reeds marginale zuurstofspanning neemt nog verder af doordat bacteriën in de wond zuurstof consumeren. De aanwezigheid van necrotisch materiaal en bacteriën kan tot complementactivatie leiden, hetgeen via chemotactische aantrekking van leukocyten de weefselschade doet toenemen. Macrofagen, die een sleutelpositie innemen bij wondgenezing (figuur), zijn kennelijk niet in staat hun functie naar behoren uit te oefenen.

Therapie

Het proces van weefselherstel kan starten wanneer de patiënt bedrust houdt of wanneer niet-elastische compressie wordt toegepast. De stoornis in de wondgenezing is een tijdelijke en plaatselijke afwijking, patiënten met een veneus ulcus cruris hebben geen gestoorde wondgenezing op andere plaatsen dan de betrokken onderbenen. De zogenaamde gestoorde fibrinolytische activiteit bij patiënten met een veneus ulcus cruris is onzes inziens meer een epifenomeen dan een pathogenetische factor. Naar onze mening zijn (niet ongevaarlijke) preparaten zoals stanozolol dan ook niet geïndiceerd bij de behandeling van het ulcus cruris venosum.

Wanneer het been hoog wordt gelegd, ongeveer tot op het niveau van het hart, of wanneer elastische of niet-elastische compressie wordt toegepast, zien wij dat de normale wondgenezing zich spontaan herstelt. Het enige dat de behandelaars in deze situatie moeten doen, is niet de natuurlijke processen in de weg staan, voorwaarden scheppen voor een goede wondgenezing, en waar mogelijk een aantal stappen in dat proces proberen te versnellen. Deze stappen kunnen zijn:

– débridement (zowel chirurgisch als enzymatisch);

– antiseptische behandeling (met vermijding van cytotoxiciteit);

– het creëren van een optimale omgeving voor lokale wondgenezing;

– stimulatie van de wondgenezing;

– transplantatie;

– preventieve maatregelen.

Débridement

Necrose hindert de wondgenezing en necrotisch materiaal dient verwijderd te worden. Zwart necrotisch materiaal wordt gezien na acute hypoxie, bijvoorbeeld bij arteriële insufficiëntie. Dit kan het beste chirurgisch worden verwijderd. Bij slechte circulatoire verhoudingen kunnen chirurgische ingrepen een uitbreiding van de necrose veroorzaken. Gele necrose wordt veroorzaakt door een geleidelijke en meer chronisch optredende hypoxie, zoals het geval is bij het ulcus cruris venosum. Het necrotisch materiaal bestaat hierbij onder meer uit fibrine, elastine, collageen, cellen en pus. Het kan niet goed verwijderd worden met chirurgische methoden zonder dat gelijktijdig granulatieweefsel wordt beschadigd; men kan eenvoudig geen vat krijgen op het gele beslag. Een efficiënt débridement kan wel worden verkregen met proteolytische enzymen, die eiwitten splitsen in oplosbare peptiden en aminozuren.27

Antiseptische behandeling

In geval van veneuze insufficiëntie is er vaak een overvloedig exsudaat, dat een uitstekende voedingsbodem vormt voor bacteriën. Elk ulcus is gecontamineerd, hetgeen iets anders is dan geïnfecteerd. Infectie uit zich klinisch als roodheid, pijn, warmte en zwelling van de omgevende huid, soms vergezeld van koorts. Bij infectie met bepaalde bacteriën (vooral Streptococcus pyogenes en sommige stammen van Staphylococcus aureus) kan de weefselschade toenemen. In dat geval is behandeling noodzakelijk, bij voorkeur een algemene behandeling. De keuze van antibiotica hangt af van het resistentiepatroon van de bacteriën. In het algemeen is lokale behandeling met antibiotica gecontraïndiceerd vanwege het risico van een slechte penetratie door het necrotisch materiaal in het ulcus. Onder die omstandigheden kunnen bacteriën resistent worden. Bovendien kan lokale toediening van antibiotica leiden tot contacteczeem.

Het gebruik van antiseptische kompressen die bijvoorbeeld 10 povidon-jood-oplossing, 0,1-1 chloorhexidine, 1-2 azijnzuur of andere antiseptische middelen bevatten, is voldoende om de contaminatie met bacteriën terug te brengen tot een aanvaardbaar niveau.28 Over het algemeen geldt dat antiseptische middelen ook cytotoxisch zijn en de vorming van granulatieweefsel vertragen.29 Een voorbeeld hiervan is waterstofperoxide. De moleculaire zuurstof is niet alleen toxisch voor bacteriën, maar ook voor menselijke cellen. In het algemeen zou men middelen in de wond moeten vermijden die men ook niet in de ogen zou druppelen. Antiseptische oplossingen kunnen worden aangebracht in vochtige kompressen, die ook pus, bacteriën en oplosbare complementen van het necrotisch materiaal absorberen. Bij elke wisseling van de kompressen, gewoonlijk 3 maal daags, zal een deel van het necrotisch weefsel met de gazen mechanisch worden verwijderd.

Optimale omgeving voor lokale wondgenezing

Het therapeutisch effect van occlusie berust op de vochtige omgeving die wordt gecreëerd. Een vochtig milieu is een gunstige conditie voor wondgenezing, dat de voorkeur verdient boven wondgenezing met korstvorming of uitdroging.30 Bovendien wordt aangenomen dat andere fysiologische factoren die de wondgenezing bevorderen door occlusie geoptimaliseerd worden. Tot deze factoren behoren de verbeterde secretie en functie van natuurlijke proteolytische enzymen en groeifactoren, en het verhoogde aantal alsmede de betere mobiliteit en vitaliteit van granulocyten en macrofagen. Het doet er weinig toe of deze occlusieve materialen permeabel zijn voor moleculaire zuurstof of niet.31 Moleculaire zuurstof uit de atmosfeer is van geen belang voor de zuurstofvoorziening in het weefsel. De normale weefsel-oxygenatie vindt plaats via de bloedstroom (hemoglobine). Sommige auteurs menen dat occlusieve materialen die geheel impermeabel voor zuurstof zijn de wondgenezing bevorderen omdat er een grotere gradiënt zou ontstaan tussen de lage zuurstofdruk in de wond en de gezonde omgeving. Zij baseren zich daarbij op experimenteel onderzoek bij konijnen, waaruit blijkt dat een lagere zuurstofdruk de angiogenese stimuleert.32 In de klinische situatie is de zuurstofdruk in de wond echter ook zonder verbandmateriaal laag, onder andere doordat zuurstof geconsumeerd wordt door bacteriën en leukocyten, en niet beïnvloedbaar door de zuurstofdruk van de buitenlucht of al of niet permeabele wondbedekkers.33

Stimulatie van de wondgenezing

Wanneer de bacteriële contaminatie geen problemen veroorzaakt en het necrotisch materiaal verwijderd is, kan alle aandacht worden gericht op de vorming van granulatieweefsel. Onlangs verscheen in dit tijdschrift een overzicht van het effect van verschillende groeifactoren op wondgenezing.34 De meeste onderzoekingen werden uitgevoerd in vitro of in vivo bij dieren. Nog zeer weinig is bekend over de normale fysiologische concentraties van deze factoren in serum of wondvocht, en evenmin over de volgorde en de combinatie waarin deze factoren hun invloed uitoefenen. Wij weten op dit moment niet of er wel omstandigheden bestaan waarbij de concentratie van groeifactoren in een wond gestoord is. Regelmatig worden nieuwe groeifactoren ontdekt en tevens wordt in toenemende mate duidelijk dat cytokinen (met name ook de lymfokinen) belangrijke bijdragen leveren aan het proces van wondgenezing (zie de figuur). Ten slotte wordt ook onderzoek gedaan naar chemische middelen die macrofagen recruteren en stimuleren. Zoals gezegd, spelen macrofagen een belangrijke rol in de wondgenezing.35

Al deze stoffen worden nog in een experimentele fase toegepast. Het is bekend dat sommige combinaties van groeifactoren het proces van wondgenezing kunnen bekorten met ongeveer 1 dag. Wanneer men het totale proces van wondgenezing over een periode van 3 tot 8 weken bekijkt, is een reductie van 1 dag niet erg bevredigend, vooral niet wanneer men bedenkt dat de kosten van een dergelijke behandeling zeer hoog zijn.

Transplantatie

Transplantatie kan het wondgenezingsproces aanzienlijk versnellen.28 Als de ambulante behandeling van het veneuze ulcus cruris met compressietherapie faalt of te lang duurt, is het raadzaam om een huidtransplantatie toe te passen. Hiervoor wordt zowel lichaamseigen als lichaamsvreemde huid toegepast. Autologe transplantaten zijn bijvoorbeeld een vrij transplantaat van gedeeltelijke of van volledige dikte, gekweekte keratinocytenlagen of samengestelde huidequivalenten.3637 Allogene transplantaten kunnen zijn donorhuid, vers, ingevroren of in glycerine, of gekweekte keratinocytenlagen, die zelfs in bevroren toestand uit voorraad geleverd kunnen worden.38 Allogene transplantaten slaan niet aan,39 maar kunnen wel de kwaliteit van het wondbed verbeteren en de epithelisatie vanuit de randen bevorderen.38

Een transplantaat van gedeeltelijke dikte voor een veneus ulcus moet van gaten voorzien zijn om het exsudaat door te laten, en stelt hogere eisen aan het wondbed dan een transplantaat van volle dikte, dat een goed doorverbonden capillair netwerk heeft. Een transplantaat van volledige dikte groeit uit tot een stevige huid, waarin geen blaren ontstaan, omdat de epidermis goed verankerd is aan de dermis (door middel van de dermale papilstructuur, desmosomen en adnexen). De dermis is voorzien van normale capillairen die niet de fragiliteit hebben van de capillairen uit veneuze-hypertensiegebieden of het granulatieweefsel. Een dieper transplantaat van gedeeltelijk dikte kan die voordelen ook bieden, maar laat ernstige littekens achter op de donorplaats in vergelijking met een groot aantal kleine wondjes bij punch-biopttransplantaten van volledige dikte.

In 1989 lukte het in een samenwerkingsverband tussen het Academisch Medisch Centrum en het Medisch Biologisch Laboratorium van TNO voor het eerst een autoloog gekweekt huidequivalent van volledige dikte met succes te transplanteren. De methode werd vergeleken met de routinematig uitgevoerde punch-biopsiemethode met huid van volledige dikte.37 De punch-biopsiemethode was beter wat betreft de snelheid van genezing, en het functionele resultaat. De gekweekte huid had echter niet, zoals bij de punch-biopsiemethode aanvankelijk het geval was, een ‘cobblestone’-uiterlijk, maar een mooi glad oppervlak. Voorts was bij de kweekmethode de donorplaats siechts een 2 cm lang lineair litteken in plaats van meerdere kleine ronde littekens.

Onze persoonlijke voorkeur, na het in klinische onderzoeken vergelijken van alle genoemde methoden,283740-42 gaat nog steeds uit naar een autoloog huidtransplantaat van volledige dikte. Veneuze ulcera getransplanteerd met de punch-biopsietechniek met huid van volledige dikte genezen in 2-3 weken, onafhankelijk van hun afmeting. De punch-biopsiemethode is ook superieur wat betreft de eenvoud van de techniek, zonder uitgebreide steriele methoden, operatiekamer, verpleegkundige assistentie, dure instrumenten of sterilisatiefaciliteiten.

Preventieve maatregelen

Alle genoemde maatregelen en behandelingen zijn van geen belang, wanneer de onderliggende oorzaken niet worden aangepakt. Ter preventie kan niet-elastische of elastische compressie worden toegepast. Afgezien van de compressie beschermen de windsels of kousen ook tegen traumata, die in het algemeen het begin zijn van de ulceratie. Behandeling van veneuze insufficiëntie zal pas echt mogelijk zijn wanneer venekleppen met succes kunnen worden geïmplanteerd. Makkelijk toegankelijke plaatsen voor implantatie van kunstkleppen zijn de liezen en de knieholten, waar respectievelijk de V. femoralis en de V. poplitea aan de oppervlakte komen. Deze implantatie verkeert nog steeds in het experimentele stadium omdat nog veelvuldig trombose ontstaat na het implanteren van de kleppen, als gevolg van de langzame stroom in het veneuze systeem en de ruwe oppervlakten van de vaatbekleding op de plaatsen waar de incisies zijn gemaakt en de hechtingen zijn aangebracht.

Met de huidige therapeutische en preventieve mogelijkheden is het veneuze ulcus geen groot probleem meer, maar slechts een hinderlijke aandoening die, gebruikmakend van genoemde methoden, op zowel voor de patiënt als voor de arts bevredigende wijze kan worden aangepakt.