In vitro-fertilisatie in Nederland

Berkel-Enschot, november 1990,

In het recente artikel van Helmerhorst en Keirse (1990;2077-80) wordt bij de kritiek ten aanzien van de financieringsrestrictie tot maximaal 3 in vitro-fertilisatie (IVF)-pogingen diverse malen gerefereerd aan de studie van Haan et al.1 Uiteraard is de werkelijkheid niet zwart-wit, zeker niet ten aanzien van (in)fertiliteit. Het is dus ook zeker niet zo dat 3 pogingen altijd te rechtvaardigen zijn en dat een vierde poging dat plotseling niet meer zou zijn. Maar een restrictie tot 3 pogingen is naar mijn mening om twee redenen te verdedigen. Ten eerste wordt de verhouding tussen kosten en effecten gaandeweg ongunstiger. Helmerhorst en Keirse geven aan dat onze conclusies ten aanzien van de daling in effecten zouden zijn gebaseerd op een vergaande interpretatie van kleine aantallen. Vervolgens gaan zij zelf de betrouwbaarheidsintervallen rond de succespercentages van de separate volgnummers met elkaar vergelijken. Voor ons was de figuur waaraan gerefereerd werd slechts een manier om optisch duidelijk te maken wat ook uit verdergaande analyses was gebleken, namelijk dat er een duidelijke trend te constateren is: een statistische daling in opeenvolgende behandelingen. Uit multivariate analyses, waarbij gecorrigeerd is voor verschillen in patiëntengroepen, blijkt dat de odds ratio van een doorgaande zwangerschap in relatie tot het behandelvolgnummer 0,86 bedraagt met een 95%-betrouwbaarheidsinterval van 0,78 tot 0,96.1 Hierbij zijn, in verband met kleinere aantallen, de behandelvolgnummers ≥ 4 samengevoegd in één categorie. Dit resultaat kan geïnterpreteerd worden als: de kans op een doorgaande zwangerschap was bij iedere volgende hormoonstimulatie voor een paar een fractie 0,86 in verhouding tot diezelfde kans aan het begin van de voorafgaande hormoonstimulatie. Het feit dat het betrouwbaarheidsinterval de waarde 1 niet bevat, kan worden geïnterpreteerd als statistische significantie. De aansluitende opmerking van Helmerhorst en Keirse dat een restrictie tot 3 pogingen (desondanks) uit kosteneffectiviteitsoverwegingen volgens ons niet verstandig zou zijn, strooit zand in de ogen. Inderdaad zijn de extra kosten bij uitbreiding van een IVF-programma relatief gering en daarmee de kosten van de additionele behandelingen lager dan van de eerste (jaarlijkse) groep van behandelingen in een IVF-centrum. Maar dat geldt natuurlijk ook als die extra behandelingen ten goede komen aan een ander paar. En daarmee is tevens een tweede argument voor restrictie van het aantal IVF-pogingen genoemd, namelijk een enigszins gelijkmatige verdeling over daarvoor in aanmerking komende paren van een door de overheid gewenst geachte beperkte behandelcapaciteit.

Tenslotte geven Helmerhorst en Keirse aan dat ons onderzoek voorbijgaat aan het feit dat een kinderwens niet vervuld wordt door een doorgaande zwangerschap, maar door een kind. In ons onderzoek hebben wij er juist nadrukkelijk voor gepleit de IVF-traditie van de presentatie van deelresultaten te doorbreken: geen klinische zwangerschapsresultaten per embryotransplantatie of per follikelpunctie, maar doorgaande zwangerschappen per gestarte hormoonstimulatie.

Groningen, november 1990,

Met belangstelling hebben wij het artikel van Helmerhorst en Keirse gelezen (1990;2077-80). Wij zijn met hen van mening dat adequaat vervolgonderzoek van in vitro-fertilisatie (IVF)-zwangerschappen in Nederland noodzakelijk is. De opmerking dat in geen enkel land een goede registratie van IVF-geboorten bestaat, is onjuist. Voor zover ons bekend, bestaan die tenminste in Australië (incl. Nieuw-Zeeland), het Verenigd Koninkrijk en de Verenigde Staten.1-6 Resultaten van vervolgonderzoek van IVF-zwangerschappen zijn vanuit deze drie registraties gepubliceerd. Dit is ook gebeurd vanuit een systematisch follow-up-project van 55 samenwerkende centra verspreid over zes continenten.7 Vervolgonderzoek naar aspecten van de ontwikkeling van IVF-baby's op de langere termijn is verricht door Morin et al.8 Het is onzes inziens uiterst wenselijk dat ook in Nederland follow-up van deze zwangerschappen en systematische evaluatie van andere dan financiële en economische aspecten gaan plaatsvinden. Dat er een verband bestaat tussen IVF en defecten van de neurale buis is in recente Australische en Britse gegevens nogmaals bevestigd.36 Van de in totaal 4970 kinderen geboren na IVF en ‘gamete intrafallopian transfer’ (GIFT) in Australië in de periode van 1979-1988 hadden 19 een defect van de neurale buis (38/10.000). De frequentie in de populatie is in Australië 14,8/10.000.9 In Australië wordt in 93% van de IVF-zwangerschappen en 91% van de GIFT-zwangerschappen clomifeen gebruikt. Helmerhorst en Keirse vinden onder verwijzing naar de studie van Mills et al. de beschikbare gegevens weinig alarmerend,10 daarbij voorbijgaand aan de overige evidentie voor het veronderstelde verband. Intussen zijn in Australië aanwijzingen gevonden dat ook voor andere aandoeningen dan alleen defecten van de neurale buis het risico na IVF/GIFT wellicht vergroot is.11

Helmerhorst en Keirse wijzen op een verband tussen de leeftijd van de vrouw en het optreden van defecten van de neurale buis. Vrouwen van jonger dan 20 jaar en ouder dan 35 jaar hebben circa 20% meer kans op defecten van de neurale buis.12 De na clomifeengebruik gevonden risicoverhoging in de grootte-orde van 200% kan hierdoor uiteraard niet verklaard worden.

Leiden, december 1990,

Wij zijn het met collega Haan eens dat de werkelijkheid ten aanzien van in vitro-fertilisatie (IVF) niet zwart-wit is. Zijn grijs is echter niet goed te volgen. Hij verdedigt de restrictie tot 3 IVF-pogingen op twee gronden: (1) een statistische en (2) een gelijkmatige verdeling van middelen over de potentiële doelgroep.

De statistische grond berust op een significante 14%-daling van de odds op doorgaande zwangerschap per behandelvolgnummer. Indien hij hieruit zou besluiten dat de grens bij het 1e behandelvolgnummer ligt, zouden wij hem kunnen volgen. Daar ligt de grens echter niet. Ze ligt tussen de laatste enkelvoudige groep (3e behandeling) en de (wegens kleine aantallen) willekeurig bijeengegaarde groep van ≥ 4 behandelingen. Hierdoor wordt het willekeurig bijeenrapen van kleine getallen, om aan hun som de betekenis van het individuele getal toe te kennen, ‘verhelderende statistiek’. Uiteraard moeten betrouwbaarheidsintervallen rond afzonderlijke volgnummers (die betrouwbaarheid van grote én kleine getallen aangeven) dan als zandstrooierij van tafel.

Helaas strooien wij, volgens Haan, niet alleen zand in de ogen, maar ook roet in het eten van de echtparen die voor de additionele behandelingen in aanmerking zouden komen. Het toewijzen van behandelvolgnummers ≥ 4 aan nieuwe echtparen zou immers betekenen dat zij het grotere succes, maar niet de hogere kosten van een eerste behandeling krijgen. Haan doet het voorkomen alsof vervolgbehandelingen die van een aantal paren worden weggenomen en als eerste behandelingen bij andere paren worden ingezet, meteen veel goedkoper worden. Het is moeilijk te begrijpen hoe het verschaffen van dure en goedkope eerste behandelingen een ‘gelijkmatige verdeling over daarvoor aanmerking komende paren’ bewerkstelligt.

Met Cornel et al. verschillen wij van opvatting over wat wel en wat niet een goede registratie van IVF-geboorten is. Bijvoorbeeld, in de door hen geciteerde literatuur, die de onjuistheid van onze opvatting moet weergeven, lezen wij dat met de registratie van IVF-geboorten in het Verenigd Koninkrijk werd begonnen 5 jaar na de eerste IVF-geboorte; dat ze op vrijwillige basis geschiedt; en dat een aantal IVF-klinieken hieraan nog steeds niet deelneemt.1 Dit is geen goede landelijke registratie.

Voor het verband tussen IVF en congenitale afwijkingen vermeldden Cornel et al. zelf reeds enkele van de vele variabelen. Wij achtten de gegevens tot dusver weinig alarmerend, omdat de beschikbare groepen en ‘overige evidentie’ waarnaar Cornel et al. verwijzen, gebukt gaan onder de last van ‘too many uncontrolled comparisons presented as evidence rather than hypothesis’. Kinderloze paren zijn niet gebaat bij ‘evidentie voor veronderstelde verbanden’ en bij stellingnames over ‘risicoverhoging in de grootteorde van 200%’. Een dergelijke risicoverhoging wordt ook bereikt door een toename van 0,1 tot 0,3 per 100.000. Waar behoefte aan bestaat, is aan bewezen oorzaak-gevolgrelaties. Dit vereist onderzoeksresultaten die niet slechts berusten op de gedrevenheid van de onderzoekers, maar ten minste op methodologische zorgvuldigheid en zuiverheid van de gegevens.