artikel
Inleiding en probleemstelling
Door de gestadige groei van de levensverwachting bij vrouwen bedraagt de postmenopauzale levensfase voor vijftigjarige vrouwen thans gemiddeld dertig jaar. De postmenopauze kan, mede als gevolg van de daling van de eigen oestrogeenproduktie, gepaard gaan met klachten, problemen en met veranderingen die risico's en gevaren met zich meebrengen.
Vooral in de jaren zestig en vooral in de Verenigde Staten werden oestrogeenpreparaten voorgeschreven ter bestrijding van klachten, in het bijzonder van vasomotore labiliteit (warmte-opwellingen, nachtelijk transpireren) en atrofische colpitis. In de V.S. werden oestrogenen ook voorgeschreven tegen veroudering, of althans ter instandhouding van een geslachtsrijp vrouwelijk voorkomen (‘feminine forever’). In de jaren zeventig werd echter aangetoond dat de exogene toediening van oestrogenen de kans op endometriumcarcinoom vier tot acht maal deed toenemen. Ook kwamen in diezelfde periode andere kwalijke effecten aan het licht van oestrogeentherapie op andere indicaties (bijvoorbeeld vaginacarcinoom bij DES-dochters). Bovendien heersten geruchten en twijfel over een mogelijk causaal verband tussen de oestrogeentherapie en het ontstaan van mammacarcinoom.
Dit alles leidde tot grote terughoudendheid bij het voorschrijven van geslachtshormonen aan vrouwen in de postmenopauze. Ook nadat in het begin van de jaren tachtig onomstotelijk kon worden aangetoond dat metabole veranderingen zoals osteoporose in verband konden worden gebracht met het onttrekken (operatieve oöforectomie) of ontbreken (postmenopauze) van gonadale steroïden, bleef men vooral in Nederland huiverig ten aanzien van hormonale substitutie.1-4 In vergelijking tot de ons omringende landen en tot de V.S. worden in Nederland beduidend minder substituerende oestrogenen aan ‘postmenopauzale vrouwen’ voorgeschreven.
Oestrogenen-progestagenencombinatie
Hand in hand met de constatering van belangrijke nuttige effecten van exogene oestrogenen werd aangetoond dat oestrogeentherapie in combinatie met progestagenen niet langer behoefde te leiden tot een verhoogde kans op endometriumcarcinoom. Toevoeging van progestagenen aan de oestrogenen gedurende twaalf dagen per cyclus of per maand betekent zelfs dat de kans op endometriumcarcinoom lager wordt dan bij postmenopauzale vrouwen zonder oestrogeensubstitutie.5 Ook ten aanzien van het ontstaan van mammacarcinoom zijn geluiden over het beschermende effect van gecombineerde hormoonsubstitutie steeds duidelijker hoorbaar, hoewel incidenteel het tegendeel beweerd wordt.5-7 Deze laatste discussie is dus nog niet afgesloten.
Evenmin afgerond is de discussie over het beschermende effect van oestrogenen op het ontstaan van atherosclerose en het preventieve effect van oestrogeentherapie op cardiovasculaire en cerebrovasculaire accidenten bij postmenopauzale vrouwen.8-10 Het risico van cardiovasculaire accidenten neemt na de menopauze vrij scherp en aanzienlijk toe bij vrouwen zonder substitutietherapie en benadert zelfs het altijd veel hogere risico bij mannen.11 Ook wordt met een overvloed aan onderzoeksgegevens het gunstige effect van oestrogenen op de lipidenstofwisseling aangetoond.1213 Toch blijven goed gestructureerde onderzoeken over het causale verband tussen oestrogeentherapie en de preventie van atherosclerose en vasculaire accidenten elkaar vooralsnog tegenspreken.1416
Globaal gezien is echter in de literatuur en tijdens de wetenschappelijke congressen en symposia onmiskenbaar een scherpe wending te constateren: niet zelden wordt de wenselijkheid van hormonale medicatie bij vrijwel alle postmenopauzale vrouwen gepropageerd. Dit komt in hoofdzaak doordat, afgezien van enkele risicogroepen, vooralsnog niet goed voorspelbaar is welke vrouwen op oudere leeftijd klachten zullen krijgen en invaliderende fracturen zullen oplopen als gevolg van osteoporose. Vooral vrouwen zijn onderhevig aan dit afbraakproces waarbij botverlies rond de menopauze scherp kan toenemen en ook op late leeftijd alsmaar voortschrijdt;3 op dat late moment is het voortgaande botverlies misschien nog wel te stuiten en te behandelen, maar niet te genezen, ook niet met oestrogeenbehandelingen.1718
De uitgesproken tendens tot medicaliseren van de postmenopauzale vrouw heeft de basis van de gezondheidszorg bereikt en zorgt er voor twijfels en onrust. Zij bereikt ook de postmenopauzale vrouw zelf die vaak met onbeantwoorde vragen blijft zitten en zich geconfronteerd ziet met adviezen om medicatie te gebruiken tot in lengte van jaren tijdens een in haar ogen fysiologisch gebeuren, dat bovendien volkomen klachtenvrij kan verlopen. De medicatie, zo wordt haar verteld door haar arts, dient tot preventie van problemen die zich mogelijk over twintig, dertig jaar zouden kunnen voordoen. Daartoe behoort zij dagelijks tabletten in te nemen en op gezette tijden deze tabletten te combineren met andere tabletten om het kankerrisico te voorkomen dat door de eerste soort tabletten wordt veroorzaakt. Zij zal tot in lengte van jaren regelmatig moeten blijven menstrueren, want dit hoort bij de behandeling. Bij onverwachte of bij te vroeg of te laat optredende bloedingen zal zij gecuretteerd moeten worden. Bovendien zal zij zich regelmatig moeten laten controleren door de arts. Van die arts heeft zij ook vernomen dat de kans op bijwerkingen van de eindeloze behandeling, zoals pijnlijke borsten, gewichtstoename door vochtretentie, hypertensie of trombo-embolische processen ‘relatief gering’ is.
Pathofysiologie
Moderne theoretici noemen de postmenopauze een endocrinopathie.19 Voorwaarden en vereisten voor een ‘endocrinopathie’ zijn de volgende:
1. Morfologische en functionele veranderingen van de endocriene klier (de ovaria) moeten in direct verband staan tot definitieve veranderingen in de circulerende hormoonspiegels.
2. Eindorganen en -weefsels met specifieke receptoren voor (ovariële) hormonen moeten regressieve veranderingen ondergaan overeenkomstig de veranderingen in het hormonale milieu.
3. Regressieve veranderingen en degeneratie, aldus ontstaan, behoren te resulteren in specifieke symptomen, klachten of problemen.
4. Vroegtijdige verwijdering van de endocriene klier doet de veranderingen voortijdig ontstaan en hormonale substitutie kan de ontstane veranderingen ongedaan maken.
Voor elk van deze vereisten zijn inderdaad elementen voorhanden die zich bij postmenopauzale vrouwen kunnen voordoen ter bevestiging van de hypothese dat de postmenopauze onder de endocrinopathieën gerangschikt behoort te worden en derhalve behandeld dient te worden door middel van hormonale substitutie. Zonder in te gaan op ieder verschijnsel afzonderlijk, kan gesteld worden dat de regressieve veranderingen, symptomen en problemen, die relatief vaker bij de postmenopauzale vrouw zonder substitutie met oestrogeendeficiëntie voorkomen, de volgende organen, weefsels en systemen kunnen treffen: de vulva (atrofie, dystrofie, pruritus), de vagina (dyspareunie, atrofische colpitis), de blaas en de urethra (cystitis, urethritis, pollakisurie, dysurie, incontinentie), de uterus en bekkenbodem (prolaps), de huid en de mucosa (atrofie, pruritus, turgorverlies, droge haren, haarverlies, droge mond), stembanden (stemveranderingen, reductie van het hoge register), cardiovasculair (atherosclerose), het skelet (osteoporose, osteoporotische fracturen), de mammae (atrofie), neuro-endocrien (warmte-opwellingen, nachtzweten, psychische slaapstoornissen).
Opvallend is echter dat vrijwel geen van bovenstaande veranderingen of symptomen echt specifiek genoemd kan worden: zij kunnen vaak ook in een kader van veroudering of in een psychosociaal kader passen, of zouden ook door andere oorzaken dan ovariële uitval veroorzaakt kunnen worden. Het directe bewijs van een causaal verband tussen de hormonale verandering en één specifieke metabole stoornis of één bepaald degeneratieproces ontbreekt. De bewijzen zijn indirect (herstel of verdwijnen van de symptomen na substitutie).
Een ander groot klinisch probleem ontstaat doordat bepaald niet alle beschreven veranderingen bij alle postmenopauzale vrouwen optreden en dat het voorspellen van het optreden en de ernst van de symptomen en problemen bijzonder moeilijk is. Andere eindorganen kunnen bij andere vrouwen op geheel andere tijdstippen getroffen worden.
Daarbij komt nog dat postmenopauzale ovaria lang niet altijd volledig atrofiëren. Er treedt weliswaar een follikeldepletie op, maar niet zelden ontstaat mede onder invloed van gonadotropinen (LH) hypertrofie van het ovariële stroma, of worden de androgeenproducerende stromacellen in stand gehouden.2021 De ovariële androgenen (androsteendion en testosteron) kunnen evenals de bijnierandrogenen via perifere conversie in het vetweefsel omgezet worden in oestrogenen, zodat gedurende verscheidene jaren nog een adequate endogene oestrogeenproduktie kan plaatsvinden.22 De mate van perifere conversie staat in verband met het lichaamsgewicht en de relatieve hoeveelheid vetweefsel van het individu. Bovendien neemt bij vrouwen met relatief meer vet en bij obese vrouwen het gehalte van seks-hormoon-bindend globuline af, zodat de relatieve hoeveelheid vrij (actief) hormoon toeneemt.23 Op deze wijze kunnen sommige vrouwen tot in lengte van jaren over zoveel actief endogeen oestrogeen beschikken, dat zij zelfs niet zelden endometriumhyperplasie en de hiermee gepaard gaande bloedingen en risico's (endometriumcarcinoom) kunnen ontwikkelen. Tussen deze postmenopauzale vrouwen met een duidelijk endogeen hyperoestrogenisme en de (meestal magere) postmenopauzale vrouwen met zeer vroeg optredende klachten van oestrogeendeficiëntie komen uiteraard alle tussenvormen voor.
Het hierboven aangegeven klinische hyperoestrogenisme in de postmenopauze bewijst dat oestrogeensubstitutie bepaald niet bij alle postmenopauzale vrouwen aangewezen is.
Hormonale substitutie
De substituerende hormonen zijn in hoofdzaak oestrogenen die gewoonlijk in combinatie met progestagenen worden toegediend.
De oestrogenen
De oestrogenen kunnen in drie groepen onderverdeeld worden:
a. de zuivere oestrogenen (estron, estradiol, estriol); b. de natuurlijke of geconjugeerde oestrogenen (o.a. estradiolvaleraat, geconjugeerde (equine) oestrogenen);
c. de synthetische oestrogenen (in hoofdzaak ethinyl-estradiol).
Ten aanzien van effecten en neveneffecten is niet alleen het soort oestrogeen belangrijk, maar ook de toedieningsroute. Orale oestrogenen passeren de lever en kunnen in de lever meteen (‘first pass-effect’) gedeeltelijke inactivatie ondergaan, zoals omzetting van estradiol in het biologisch minder actieve estron.2425 Belangrijker nog is de stimulatie van de leverproteïnen als stollingsfactoren en reninesubstraat. Geconjugeerde en vooral synthetische oestrogenen stimuleren de leverproteïnen, zodat in potentie een verhoogde kans op hypertensie en op trombo-embolische processen ontstaat.2627
Het cardioprotectieve effect van oestrogenen wordt veelal toegeschreven aan veranderingen in de lipoproteïnen, met name aan een toename van het HDL-cholesterol. Vooral de synthetische oestrogenen hebben een stimulerend effect op de bloedspiegels van HDL-cholesterol. Ethinylestradiol heeft echter hetzelfde effect bij orale en vaginale (parenterale) toediening. Geconjugeerde oestrogenen hebben alleen langs orale weg een gunstig effect op het lipidenprofiel.27 28
De progestagenen
Er bestaat thans geen verschil van mening meer over de wenselijkheid van de toevoeging van progestagenen tijdens oestrogeensubstitutie, althans bij postmenopauzale vrouwen bij wie de uterus niet in een eerder stadium werd verwijderd.529 Ook over de duur van de progestageentoediening is in ruime mate consensus ontstaan: het lijkt wenselijk om gedurende minstens tien dagen en bij voorkeur gedurende twaalf dagen per maand of per substitutiecyclus progestativa toe te voegen om de kans op endometriumhyperplasie uiterst gering te maken.
De progestagenen kunnen onderscheiden worden in het zuivere progesteron en de synthetische progestagenen; deze laatste laten zich onderverdelen in twee grote categorieën: de nortestosteronderivaten en de progesteronderivaten.
Ook van sommige progestagenen zijn variabele ‘first pass’-effecten in de lever beschreven. Dit geldt met name voor medroxyprogesteronacetaat (MPA), hetgeen wellicht de verklaring is van de variabele effecten op het endometrium.3031 Ook is partiële conversie tot desoxycorticosteron beschreven, hetgeen in verband gebracht wordt met de soms onverwacht optredende hypertensie en andere metabole effecten.32
Bij gebruik van nortestosteronderivaten kunnen androgene neveneffecten optreden. Ook de mogelijke nadelige effecten van progestagenen op de glucosetolerantie zouden met de androgene eigenschappen van deze preparaten in verband staan.
In principe hebben alle progestagenen een ongunstig effect op het lipidenmetabolisme en ze brengen met name een verlaging van het HDL-cholesterol teweeg. Ook dit ongunstige effect hangt samen met de androgene eigenschappen van het progestageen. Het zuivere progesteron evenwel (en het qua structuurformule bijna identieke dydrogesteron) zou geen nadelige effecten uitoefenen op het lipidenprofiel.33 Progestagenen die duidelijk ongunstig op het lipidenmetabolisme inwerken, kunnen dus de positieve effecten van de substituerende oestrogenen geheel teniet doen.34
Beschouwing
Het is duidelijk dat een afzijdige houding van de arts jegens de vrouw in de postmenopauze die om informatie vraagt over hormonale substitutie, niet langer gerechtvaardigd is. Op de vraag echter of op grond van de voorhanden zijnde gegevens gestreefd moet worden naar verregaande medicalisering van de postmenopauze, kan bepaald niet zo maar bevestigend geantwoord worden. Deze vraag valt uiteen in vier onderdelen:
1. Verdient de hormonale substitutie voor postmenopauzale vrouwen in het algemeen gepropageerd te worden?
2. Moet hormonale substitutie verstrekt worden aan alle postmenopauzale vrouwen die erom vragen, al dan niet wegens klachten, al dan niet met oestrogeendeficiëntie?
3. Indien besloten wordt tot hormonale substitutie, wat zal dan keuzebepalend zijn ten aanzien van de substituerende oestrogenen en de daarmee gecombineerde progestagenen en wat is belangrijk ten aanzien van de toedieningsroute?
4. Hoe zal bij vrouwen die in aanmerking komen voor hormonale substitutie de begeleiding behoren te zijn, vooral met het oog op de therapietrouw? Een korter durende behandeling dan minstens 10 jaren lijkt immers niet zinvol.
Ad 1. Met het propageren van hormonale substitutie in het algemeen wordt bedoeld: uitgesproken adviezen in die richting verspreiden bij vrouwen in de postmenopauze, op een wijze zoals aan vrouwen geadviseerd wordt regelmatig een portio-uitstrijkje te laten verrichten. Uit het voorgaande, met name uit de pathofysiologie van de menopauze en postmenopauze, is gebleken dat het propageren van hormonale substitutie bij postmenopauzale vrouwen niet wenselijk is. Er is immers een belangrijk aantal vrouwen dat de substitutie niet nodig heeft. Voorts zijn er duidelijke contra-indicaties tegen hormonale substitutie. Men denke hierbij aan verdenking op of anamnese van mammacarcinoom of endometriumcarcinoom, aandoeningen of dysfuncties van de lever, tromboflebitis, of anamnese van trombo-embolische processen. Obesitas, uterus myomatosus of endometriose in de voorgeschiedenis zijn relatieve contra-indicaties. Tenslotte zijn er nog de intrinsieke bijwerkingen en risico's (of de onzekerheid hierover) van de medicatie zelf. Dit neemt niet weg dat het informeren van postmenopauzale vrouwen over alle aspecten van hormonale substitutie alle aanbeveling verdient.
Ad 2. Het verstrekken van hormonale substitutie aan vrouwen met duidelijke klachten die passen bij oestrogeendeficiëntie, lijkt zonder meer gerechtvaardigd, vooropgesteld dat de patiënt niet behoort tot de groepen waarin substitutie gecontra-indiceerd is. Ook lijkt het niet langer gerechtvaardigd de hormonale substitutie te weigeren aan de oestrogeendeficiënte vrouw zonder klachten die om substitutie verzoekt ter preventie van osteoporose. Eén van de mogelijkheden om oestrogeendeficiëntie of endogene oestrogeenproduktie op te sporen is het verrichten van een progestageen-provocatietest: indien deze negatief uitvalt (er treedt geen onttrekkingsbloeding op), is de endogene oestrogeenproduktie verwaarloosbaar klein. Het zal bovendien duidelijk zijn dat de arts aan de postmenopauzale vrouwen die tot de groepen met risico van osteoporose behoren, een hormonale substitutie positief zal adviseren.
Vooralsnog lijkt het echter niet aangewezen postmenopauzale vrouwen zonder duidelijke oestrogeendeficiëntie (bijvoorbeeld met een positieve progestageen-provocatietest) oestrogenen toe te dienen. Er is immers een endogene oestrogeenproduktie aanwezig. Het kan zelfs zinvol of noodzakelijk zijn deze patiënten uitsluitend progestagenen voor te schrijven gedurende minstens twaalf dagen per maand om mogelijk kwalijke effecten van de endogene oestrogeenproduktie op het endometrium tegen te gaan. Aan alle andere postmenopauzale vrouwen met oestrogeendeficiëntie zonder expliciet verzoek om hormonale substitutie zal duidelijke en onbevooroordeelde informatie over de voor- en nadelen van de substitutie moeten volstaan, zodat zij zelf kunnen beslissen. Indien de vrouw die beslissing aan de arts overlaat, zal deze allerlei omstandigheden in aanmerking nemen, zoals de te verwachten therapietrouw en de attitude ten aanzien van preventie om individualiserend en samen met de patiënt te kunnen beslissen.
Ad 3. Ten aanzien van de keuze van het oestrogeen en het progestageen luidt de voorlopige conclusie uit de literatuur dat wellicht de zuivere hormonen, estradiol en progesteron, de eerste keus vormen. In Nederland zijn de zuivere hormonen voor orale toediening (gemicroniseerd estradiol en gemicroniseerd progesteron) echter niet verkrijgbaar. Voor de orale toedieningsvorm lijken de ‘natuurlijke’ of geconjugeerde oestrogenen het duidelijk te winnen van het weliswaar veel goedkopere synthetische oestrogeen ethinylestradiol. In principe lijkt parenterale toediening te verkiezen boven de orale toedieningsweg, omdat dan geen partiële inactivatie of omzetting naar minder actieve componenten plaatsvindt en vooral omdat dan ook veel minder ongewenste stimulatie van de leverproteïnen optreedt.
De aantekening die hierbij wel gemaakt behoort te worden, is dat het zogenaamde cardioprotectieve lipidenprofiel (o.a. hoger HDL-cholesterol) duidelijker tot stand komt bij gebruik van synthetische oestrogenen en bovendien onafhankelijk is van de toedieningsroute. Toekomstig onderzoek zal moeten uitwijzen in hoeverre het nastreven van dit cardioprotectieve lipidenprofiel zwaar moet wegen bij de keuzebepaling van het oestrogeen.
Wat de progestagenen betreft, geldt tot nu toe als vuistregel dat hoe dichter het progestageen zich qua structuurformule bij het zuivere progesteron bevindt, des te minder ongunstige neveneffecten te verwachten zijn, zowel op de glucosetolerantie en de leverproteïnen als op het lipidenprofiel. In principe verdienen progesteronderivaten derhalve de voorkeur boven nortestosteronderivaten. In dat verband dient voorlopig nog voorbehoud gemaakt te worden voor de nieuwste nortestosteronderivaten (desogestrel, gestodeen, norgestimaat) die zich in een aantal opzichten anders manifesteren dan de oude bekende nortestosteronderivaten (norethisteronacetaat, levonorgestrel, e.a.), maar waarvan de uitwerking bij postmenopauzale vrouwen nog slechts zeer onvoldoende bekend is of nog in het geheel niet is onderzocht.
Over parenteraal toegediende progestagenen in de postmenopauze is op dit moment nog te weinig vergelijkende informatie voorhanden voor een bezonken oordeel.
Tibolon is een nieuw produkt op de Nederlandse markt met intrinsieke oestrogene, progestagene en androgene eigenschappen.35 Nog niet alle aspecten van het preparaat, zoals de preventieve waarde voor osteoporose, zijn afdoende onderzocht, maar het spreekt voor zichzelf dat een middel met terzelfder tijd oestrogene en progestatieve eigenschappen de therapietrouw in belangrijke mate kan doen toenemen.
Ad 4. Bij de begeleiding van de hormonale substitutie, vooral bij vrouwen behorend tot osteoporose-risicogroepen, is het belangrijk een goede therapietrouw na te streven. Men bedenke hierbij dat hormonale substitutie gedurende een periode die korter is dan (minstens) tien jaar, weinig zinvol is. De therapietrouw van postmenopauzale vrouwen ten aanzien van substituerende hormonen wordt vaak omschreven als de slechtste van alle door de arts geadviseerde medicaties. Alleen al deze ervaring is belangrijk genoeg om substituerende hormonen behalve aan risicogroepen alleen aan gemotiveerde vrouwen voor te schrijven. In de praktijk zullen dat veelal de vrouwen zijn met oestrogeendeficiëntieklachten. Postmenopauzale vrouwen immers die de substituerende hormonen niet adequaat innemen, maken grote kans op het optreden van onverwachte bloedingen en derhalve op achteraf overbodig gebleken curettages. Substitutie voorschrijven aan niet goed gemotiveerde vrouwen zal (zou) ons doen belanden in het donkere gebied van agressieve en bovendien inefficiënte medicalisering.
In geval van duidelijke indicatie tot substitutie bij patiënten met suboptimale therapietrouw verdient het aanbeveling de orale medicatie te staken en over te gaan op de subcutane (implantaties) of transcutane (pleisters) toedieningsweg. Van pleisters (in de V.S. en in de meeste Westeuropese landen, en binnenkort wellicht ook in Nederland verkrijgbaar) is een grotere therapietrouw te verwachten dan van de orale route. De pleisters bevatten vooralsnog alleen oestrogeen. Voorlopig, in afwachting van de gecombineerde pleisters of implantaties, zal de progestageensuppletie nog langs orale weg moeten geschieden (bijvoorbeeld van de eerste tot de twaalfde dag van iedere kalendermaand).
Conclusies
1. Belangrijke klachten en kwalen die het gevolg zijn van oestrogeendeficiëntie, kunnen via toediening van substituerende oestrogenen verholpen worden. Ook staat vast dat oestrogenen het botverlies tegengaan dat bij postmenopauzale vrouwen vaak in sterkere mate optreedt, zodat het risico van osteoporose en de complicaties die hiervan het gevolg zijn, veel kleiner wordt.
2. Door de toevoeging van progestagenen aan de substituerende oestrogenen wordt het risico van het ontstaan van endometriumhyperplasie verwaarloosbaar klein. Ook wordt hierdoor de kans op het ontstaan van een endometriumcarcinoom aanzienlijk kleiner. Ten aanzien van de kans op het ontstaan van een mammacarcinoom bestaat nog controverse.
3. Het protectieve effect van substituerende oestrogenen ten aanzien van atherosclerose en ten aanzien van de cardio- en cerebrovasculaire accidenten, die hiervan het gevolg kunnen zijn, staat nog niet vast.
4. Hoewel er argumenten zijn om de postmenopauze onder de endocrinopathieën te rangschikken, zijn er evenzeer bedenkingen en kanttekeningen tegen deze bewering in te brengen. De veranderingen, klachten en symptomen, vermoedelijk als gevolg van oestrogeendeficiëntie, zijn veelal niet specifiek. De directe bewijzen voor het causale verband tussen ovariële uitval en de optredende verschijnselen ontbreken vooralsnog meestal.
5. Zuivere oestrogenen verdienen de voorkeur boven de zogenaamde natuurlijke of geconjugeerde oestrogenen, die op hun beurt weer de voorkeur verdienen boven de synthetische oestrogenen; dit vooral wegens de ongewenste stimulatie van leverproteïnen die in potentie tot bijwerkingen en risico's kunnen leiden. Zuiver progesteron en vervolgens progesteronderivaten verdienen vooralsnog de voorkeur boven nortestosteronderivaten die een ongunstig effect hebben op het lipidenprofiel. Wellicht verdient op farmacologische gronden zowel voor oestrogenen als voor progestagenen de parenterale toedieningsroute de voorkeur boven de orale.
6. Het lijkt vooralsnog niet aangewezen hormonale substitutie bij postmenopauzale vrouwen in het algemeen te propageren. Hiertegenover staat dat het onverantwoord lijkt nog langer hormoonsubstitutie te weigeren aan gemotiveerde vrouwen met oestrogeendeficiëntie en met de expliciete vraag om hormoonsubstitutie; dit alles met inachtneming van absolute en relatieve contra-indicaties.
7. Afgezien van de contra-indicaties bij hormonale substitutie, bestaat er een niet onbelangrijke groep postmenopauzale vrouwen zonder oestrogeendeficiëntie bij wie hormonale substitutie niet nodig en ook niet wenselijk is.
8. Aangezien de therapietrouw ten aanzien van hormonale substitutie in de postmenopauze zeer belangrijk is, verdient het aanbeveling alleen gemotiveerde oestrogeendeficiënte postmenopauzale vrouwen te behandelen. Vooral bij de groepen met risico van osteoporose zal goede begeleiding tijdens de substitutieperiode belangrijk zijn. Bij het nastreven van grotere therapietrouw lijkt overschakeling van orale naar parenterale hormonale substitutie soms wenselijk.
Literatuur
Lindsay R, Hart DM, Aitken JM, et al. Long-term preventionof postmenopausal osteoporosis by oestrogen. Evidence for an increased bonemass after delayed onset of oestrogen treatment. Lancet 1976; i:1038-41.
Horsman A, Gallagher JC, Simpson M, Nordin BE. Prospectivetrial of oestrogen and calcium in postmenopausal women. Br Med J 1977; ii:789-92.
Lindsay R, Hart DM, Forrest C, Baird C. Prevention ofspinal osteoporosis in oophorectomised women. Lancet 1980; ii:1151-4.
Kiel DP, Felson DT, Anderson JJ, Wilson PWF, Moskowitz MA.Hip fracture and the use of estrogens in postmenopausal women. The FraminghamStudy. N Engl J Med 1987; 317: 1169-74.
Gambrell Jr RD. Use of progestagen therapy. Currentperspectives in the management in the menopausal and postmenopausal patient.Am J Obstet Gynecol 1987; 156: 1304-13.
Key TJA, Pike MC. The role of estrogens and progestagensin the epidemiology and prevention of breast cancer. Eur J Cancer Clin Oncol1988; 24: 29-43.
Henderson BE, Ross RK, Pike MC. Breast neoplasia. In:Mishell DR, ed. Menopause, physiology, pharmacology. Chicago, Ill.: Year BookMedical Publishers, 1987: 261-74.
Rosenberg L, Armstrong B, Jock H. Myocardial infarctionand estrogen therapy in postmenopausal women. N Engl J Med 1976; 294:1256-9
Pfeffer RI, Noort S van den. Estrogen use and stroke riskin postmenopausal women. Am J Epidemiol 1976; 103: 445-56.
Ross RK, Mack TM, Paganini-Hill A, Arthur M, HendersonBD. Menopausal oestrogen therapy and protection from death from ischaemicheart disease. Lancet 1981; i: 858-60.
Nachtigall LE. Cardiovascular disease and hypertension inolder women. In: The menopause. Obstet Gynecol Clin North Am 1987; 14:89-105.
Wallace RB, Hoover J, Barrett-Connor E, et al. Alteredplasma lipid and lipoprotein levels associated with oral contraceptive andoestrogen use. Lancet 1979; ii: 112-4.
Yaari S, Even-Zohar S, Goldbourt U, Neufeld HN.Associations of serum high density lipoprotein and total cholesterol withtotal, cardiovascular, and cancer mortality in a 7-year prospective study of10,000 men. Lancet 1981; i: 1011-4.
Wilson PWF, Garrison RJ, Castelli WP. Postmenopausalestrogen use, cigarette smoking, and cardiovascular morbidity in women over50. The Framingham Study. N Engl J Med 1985; 313: 1038-43.
Stamper MJ, Willet WC, Colditz GA, Rosner B, Speizer FE,Hennekens CH. A prospective study of postmenopausal estrogen therapy andcoronary heart disease. N Engl J Med 1985; 313: 1044-9.
Colditz GA, Willet WC, Stampfer MJ, Rosner B, Speizer FE,Hennekens CH. Menopause and the risk of coronary heart disease in women. NEngl J Med 1987; 316: 1105-10.
Nachtigall LE, Nachtigall RH, Nachtigall RD, Beckman EM.Estrogen replacement therapy. I. A 10-year prospective study in therelationship to osteoporosis. Obstet Gynecol 1979; 53: 277-81.
Riggs BL. Seeman E, Hodgson SF, Taves DR, O'FallonWM. Effect of the fluoridecalcium regimen on vertebral fractureoccurrence in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1982; 306:446-50.
Utian WH. Overview on menopause. Am J Obstet Gynecol1987; 156: 1280-3.
Vermeulen A. The hormonal activity of the postmenopausalovary. J Clin Endocrinol Metab 1976; 42: 247-53.
Longcope C, Hunter R, Franz C. Steroid secretion by thepostmenopausal ovary. Am J Obstet Gynecol 1980; 138: 564-8.
Judd HL, Shamonki IM, Frumar AM, Lagasse LD. Origin ofserum estradiol in postmenopausal women. Obstet Gynecol 1982; 59:680-7.
Plymate SR, Faris BL, Bassett ML, Matej L. Obesity andits role in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1981; 52:1246-8.
Yen SSC, Martin PL, Burnier AM, et al. Circulatingestradiol, estrone and gonadotropin levels following the administration oforally active 17beta-estradiol in postmenopausal women. J Clin EndocrinolMetab 1975; 40: 518-21.
Anderson ABM, Sklovsky E, Sayers L, Steele PA, TurnbullAC. Comparison of serum oestrogen concentrations in post-menopausal womentaking oestrone sulphate and oestradiol. Br Med J 1978; i: 140-2.
Kaulla E von, Droegemueller W, Kaulla KN von. Conjugatedestrogens and hypercoagulability. Am J Obstet Gynecol 1975; 122:688-92.
Mashchak CA, Lobo RA, Dozono-Takano R, et al. Comparisonof pharmacodynamic properties of various estrogen formulations. Am J ObstetGynecol 1982; 144: 511-8.
Goebelsmann U, Mashchak CA, Mishell Jr DR. Comparison ofhepatic impact of oral and vaginal administration of ethinylestradiol. Am JObstet Gynecol 1985; 151: 868-77.
Whitehead MI, Townsend PT, Pryse-Davies J, Ryder TA, KingRJB. Effects of estrogens and progestions on the biochemistry and morphologyof the postmenopausal endometrium. N Engl J Med 1981; 305:1599-605.
Cornette JC, Kirton KT, Duncan GW. Measurement ofmedroxyprogesteroneacetate by radioimmunoassay. J Clin Endocrinol Metab 1971;33; 459-66.
Whitehead MI, Siddel N, Lane G, et al. The pharmacologyof progestagens. In: Mishell DR, ed. Menopause, physiology and pharmacology.Chicago, Ill.: Year Book Medical Publishers, 1987: 317-34.
Ottosson UB, Carlström K, Damber JE, Schoultz B von.Conversion of oral progesterone into deoxycorticosterone duringpostmenopausal replacement therapy. Acta Obstet Gynecol Scand 1984; 63:577-9.
Cleyn K de, Buytaert P, Delbeke L, Gerris J. Equineestrogendydrogesterone therapy in the management of postmenopausal women. EurJ Obstet Gynecol Reprod Biol 1986; 23: 201-9.
Lobo RA. Absorption and metabolic effects of differenttypes of estrogens and progestagens. Obstet Gynecol Clin North Am 1987; 14:143-67.
Tax L. Org OD 14: The climacteric. Maturitas 1987; (Suppl1) 3-72.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Utrecht, augustus 1988,
Collega Hamerlynck geeft in zijn artikel een goed overzicht van de wenselijkheid en de voor- en nadelen van oestrogeensubstitutie bij de postmenopauzale vrouw (1988;1518-23). Ik wil echter een kanttekening plaatsen bij ‘de begeleiding van de hormonale substitutie, vooral bij vrouwen behorende tot osteoporose-risicogroepen’.
Hamerlynck stelt: ‘De therapietrouw van postmenopauzale vrouwen ten aanzien van substituerende hormonen wordt vaak omschreven als de slechtste van alle door de arts geadviseerde medicaties’. En verder: ‘( ) bij patiënten met suboptimale therapietrouw verdient het aanbeveling de orale medicatie te staken en over te gaan op de subcutane (implantaties) of transcutane (pleisters) toedieningsweg’. Het eerste citaat geeft een duidelijk oordeel over de therapietrouw van postmenopauzale vrouwen. De uitspraak wordt aanzienlijk versterkt door gebruik van het woord ‘vaak’. Therapietrouw is mede afhankelijk van het inzicht dat de betrokkene heeft in de redenen tot medicatie en wordt mede bepaald door de informatie die de adviserende arts aan betrokkene verschaft. Kan collega Hamerlynck zijn uitspraak onderbouwen met onderzoekgegevens over therapietrouw bij Nederlandse postmenopauzale vrouwen? Zo ja, zijn daarbij betrokken de mate en wijze van voorlichting door de artsen aan deze vrouwen? De reden van deze vragen is, dat mijn ervaringen beslist niet overeenkomen met de uitspraak van collega Hamerlynck. Wij hechten veel waarde aan goede voorlichting, hetgeen vaak tijdrovend is. Wellicht kan collega Hamerlynck zijn uitspraak enigszins nuanceren, in het bijzonder ten aanzien van de generale veroordeling van de postmenopauzale vrouwen aan wie het gebruik van substituerende hormonen wordt geadviseerd.
Het advies om hormonen subcutaan of transcutaan toe te dienen onderschrijf ik evenmin. Vooralsnog kunnen via deze wegen alleen oestrogeenpreparaten worden toegediend. Het noodzakelijk geachte progesteron wordt voorlopig nog oraal gegeven. De kans dat progesteron bij subcutane of transcutane toediening van hormonen achterwege wordt gelaten, is niet denkbeeldig, omdat dit hormoon het door vele vrouwen weinig gewaardeerde menstruele bloedverlies tot gevolg heeft. De kans op ongewenste effecten van alleen oestrogeensubstitutie bij vrouwen met een baarmoeder neemt daardoor toe. Bij suboptimale therapietrouw lijkt het mij beter in overleg met betrokkene de medicatie geheel achterwege te laten of de hormonen langs orale weg toe te dienen.
(Geen onderwerp)
Amsterdam, november 1988,
Collega Duursma plaatst algemene beschouwingen in een onbedoeld subspecialistisch daglicht door een kanttekening te willen plaatsen bij ‘de begeleiding van de hormonale substitutie, vooral bij vrouwen behorende tot osteoporose-risicogroepen’, een zinsnede gelicht uit de volgende zin in het artikel: ‘Bij de begeleiding van de hormonale substitutie, vooral bij vrouwen behorend tot osteoporose-risicogroepen, is het belangrijk een goede therapietrouw na te streven’. Ook het vervolg van mijn artikel handelt duidelijk in de eerste plaats over de therapietrouw bij gewone postmenopauzale vrouwen en dus niet specifiek over de begeleiding van patiënten uit de osteoporose-risicogroepen. De hele verdere brief van Duursma en de citaten uit het artikel komen daardoor in een ander daglicht te staan.
Zo is het vanzelfsprekend dat botspecialisten, naar wie vrouwen uit de risicogroep osteoporose verwezen worden, deze patiënten relatief makkelijk kunnen overhalen om langdurig hormonen in te nemen. Zij kunnen immers ter ondersteuning van hun advies gebruik maken van indrukwekkende gegevens over morbiditeit en mortaliteit bij botbreuken ten gevolge van osteoporose, over risico's die voor deze groep patiënten misschien zelfs groter zijn dan de som van alle andere risico's. Huisartsen en gynaecologen krijgen echter meestal te maken met ‘gewone postmenopauzale’ vrouwen of met (niet meer zo jonge) vrouwen bij wie de baarmoeder en de ovaria zijn weggenomen – die dus niet tot de duidelijk omschreven risicogroep osteoporose behoren – en die (soms zonder of) met weinig uitgesproken klachten vragen stellen over hormonale substitutie.
Vele van deze vrouwen weten heel goed hoezeer in het verleden hormoongebruik veelvuldig in verband werd gebracht met het ontstaan van baarmoederkanker en borstkanker. Het is de taak en de plicht van huisartsen en gynaecologen om genuanceerd aan deze vrouwen uit te leggen dat het risico van baarmoederkanker (endometriumcarcinoom) als gevolg van oestrogeengebruik verwaarloosbaar klein is, mits aan het toegediende oestrogeen progestageen wordt toegevoegd, en om uit te leggen dat het risico van het ontstaan van een mammacarcinoom door gebruik van deze combinatie niet aantoonbaar groter is geworden. Dit is ontzaglijk moeilijk. Temeer daar ieder advies ten aanzien van hormonale substitutie toegespitst op het individu en het resultaat van een afweging zal moeten zijn, waarbij nog een aantal factoren van belang is, zoals mogelijke langetermijneffecten van de hormonen op de mammae en mogelijk iets verhoogde kans op trombose.
Ten overvloede, artikelen over gebrekkige therapietrouw van postmenopauzale vrouwen bij hormonale substitutie zijn ruimschoots voorhanden. Ravnikar citeert ook een aantal andere publikaties over hetzelfde onderwerp.1 Onderzoeksgegevens over de Nederlandse situatie zijn er voor zover mij bekend niet. Wel staat vast dat in Nederland veel minder recepten met hormonale substitutie worden uitgeschreven dan in de ons omliggende landen, hetgeen de praktijkervaring bevestigt dat in Nederland de terughoudendheid ten aanzien van hormoongebruik van vrouwen in de postmenopauze bijzonder groot is.
Over de subcutane en transcutane toediening heeft collega Duursma uiteraard het volste recht om met ondergetekende van mening te verschillen. Ik erken dat ik in de bewuste door Duursma geciteerde passage uit het artikel beter het woordje wellicht had ingevoegd, zodat de zin gaat luiden: ‘( ) verdient het wellicht aanbeveling de orale medicatie te staken’. Mij is namelijk gebleken, dat vooralsnog weinig gegevens bekend zijn over ernstige huidreacties ten gevolge van gebruik van pleisters met oestrogeen op de plaats waar deze zijn aangebracht.
Ravnikar VA. Compliance with hormone therapy. Am J Obstet Gynecol 1987; 156: 1332-4.