Pijnstillers in de zelfmedicatie en de algemene praktijk

Inleiding

Sedert mensenheugenis is een van de belangrijkste diensten die een arts zijn medemens kan bewijzen het verlichten van pijn. Ook bij allerlei ziekten, waarvoor langzamerhand oorzakelijke behandelingswijzen ter beschikking staan, speelt de symptomatische pijnbestrijding in het begin een niet onbelangrijke rol. Daarnaast is de moderne mens het pijnvrij zijn langzamerhand als een recht gaan beschouwen; bij de eerste tekenen van verkoudheid, hoofdpijn of andere het normale functioneren belemmerende ongemakken wordt al snel naar de vrij bij drogist of apotheker verkrijgbare pijnstillende pil gegrepen. Het ruime assortiment, waaruit een keuze gemaakt kan worden, suggereert dat voor alles een oplossing te vinden is. Helaas is het aantal chemische substanties dat zich voor dit doel leent uiterst beperkt en zijn hun relatieve verdiensten vaak opvallend slecht onderzocht.1 Pas met de opkomst van het gecontroleerde klinisch-farmacologische onderzoek in de laatste 10 jaar is men bij onderzoek van pijnbestrijding meer rigide standaarden gaan aanleggen. In toenemende mate wordt daarbij getracht om een enkel pijnmodel te gebruiken (ideaal is een intra-individuele vergelijking met placebo, zoals mogelijk is bij het aan twee zijden trekken van ingeklemde molaren), en metingen waar mogelijk getalsmatig (bijv. in visueel-analoge schalen) uit te laten drukken en te verwerken.

Met het uit de handel nemen (in Nederland in 1984)2 van fenacetine bestaat het basispakket vrijwel uitsluitend uit acetylsalicylzuur en de voornaamste metaboliet van fenacetine, paracetamol,3 resp. voor het eerst klinisch toegepast in 1899 en 1893, en gepatenteerd in 1908 en 1878. Sindsdien zijn vele pogingen ondernomen om stoffen te vinden die hetzij sterker werkzaam waren, hetzij minder bijwerkingen of toxische eigenschappen hadden (liefst allebei), doch met opmerkelijk weinig succes. Buiten de twee grote groepen van stoffen met pijnstillende werking, de antipyretische analgetica en de niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID) enerzijds en de van opium-alkaloïden afgeleide farmaca anderzijds heeft de farmacochemie geen spectaculaire doorbraken kunnen forceren. Arts en patiënt moeten dus zien zo goed en zo goedkoop mogelijk met de beschikbare geneesmiddelen om te gaan.

Acetylsalicylzuur

De oudste vermelding van het gebruik van wilgebast als pijnstiller gaat terug op Hippocrates, hoewel er aanwijzingen zijn dat de Egyptenaren al ca. 1500 voor Christus mirtebladeren voor hetzelfde doel gebruikten.4 Door zijn respectabele ouderdom is acetylsalicylzuur (acetosal, ASA) een van de weinige farmaca die algemeen – zelfs in de wetenschappelijke literatuur – met zijn bekendste handelsnaam, Aspirine, wordt aangeduid. Deze vreemde naam gaat terug tot het begin van de 19e eeuw, toen voor het eerst de voorloper salicylaldehyde in zuivere vorm uit een spiraea-soort werd geïsoleerd. De stof, een ester van het zwakkere antirheumaticum salicylzuur, heeft koortsverlagende, pijnstillende en ‘ontstekingremmende’ eigenschappen, waarbij men echter bij het woord ontsteking niet moet denken aan de gevolgen van een infectie, doch aan het klassieke syndroom van Paracelsus: rubor, calor, tumor, dolor.

Ondanks de belangwekkende onderzoekingen van de Nobelprijswinnaar John Vane betreffende de invloed van acetylsalicylzuur op de vorming van prostaglandinen en de ingrijpende effecten op de bloedplaatjes en de bloedstolling, is in wezen niet echt bekend hoe het middel werkt.5 Het middel wordt uitstekend geresorbeerd, grotendeels als ongesplitste ester in de maag en hoog in de darm; in het lichaam vindt zeer snel ontestering plaats tot salicylzuur. Normaliter worden slechts geringe hoeveelheden onveranderd acetylsalicylzuur in het serum teruggevonden. De stof verspreidt zich snel en gelijkmatig over het lichaamswater inclusief speeksel, liquor, gewrichten, moedermelk en foetus. Omdat de werkzaamheid in sterke mate bepaald wordt door de concentratie van ongesplitst acetylsalicylzuur is de werkingsduur maar kort. Het is geen onschuldige stof, en er zijn wel eens stemmen opgegaan dat als het als nieuw geneesmiddel zou worden aangemeld, het – evenals digoxine – geweigerd zou moeten worden. In adequate antireumatische doses gegeven is het een potent antirheumaticum, dat nauwelijks voor indometacine onderdoet.

Bijwerkingen

Acetylsalicylzuur is allerminst vrij van bijwerkingen en bij overdosering is het een berucht vergif met een moeilijk te behandelen intoxicatiebeeld. Het bekendste probleem is de ulcerogene werking en het vermogen om bestaande ulcera in het maag-darmkanaal tot bloeding of perforatie te brengen. Noch buffering, noch toevoeging van zuurbindende middelen doet dit risico verdwijnen, al is het altijd verstandig om salicylaten alleen na uiteenvallen in wat water in te nemen. Er is geen bewijs dat sterk gebufferde tabletten sterker of sneller werken of minder bijwerkingen geven; wel kan de combinatie van acetylsalicylzuur met natriumbicarbonaat erg veel natriumionen bevatten.

Hoewel aangetoond is dat gelijktijdig overmatig gebruik van alcohol en salicylaten tot het ontstaan van ulcera ventriculi leidt, ontbreken ook in dit geval de aanwijzingen dat incidenteel gebruik de novo ulcera doet ontstaan; zelfs de zgn. aspirine-maagbloeding is nog niet van het academisch strijdtoneel verdwenen.

Het bloedingsrisico bij tevoren gezonde patiënten lijkt, zelfs bij een matige dosis en het gelijktijdig doen van een grote operatie – hoewel beslist niet afwezig – eveneens overtrokken te zijn.6 Een bekend, maar zeldzamer, probleem is het ‘aspirine-astma’. Bij gesensibiliseerde patiënten kunnen ook een chronische rhinitis en sinusitis ontstaan. Bovendien is er vrijwel altijd een kruisovergevoeligheid met andere NSAID (óók met het kort geleden als vrij verkrijgbaar analgeticum geïntroduceerde ibuprofen) en morphinomimetica. De veel geciteerde kruisallergie met de gele kleurstof tartrazine, die weliswaar uit de meeste geneesmiddelen verwijderd is, doch wel in veel voedingsmiddelen voorhanden is, schijnt in de praktijk echter uitermate zeldzaam te zijn.7

Interacties

De meest beruchte is die met antistollingsmiddelen van het cumarinetype; strikt genomen treedt die alleen op bij hoge (> 3 g per dag) doses salicylaten,8 doch in de praktijk kan een patiënt die anticoagulantia gebruikt beter geen salicylaten slikken.

Recente ontwikkelingen in de V.S. en Engeland wijzen vrij overtuigend op een verband tussen het geven van salicylaten aan kinderen met ‘griep’ of waterpokken en het ontstaan van het syndroom van Reye, een al meer dan 30 jaar bekende, doch uiterst zeldzame combinatie van een acute lever- en hersenbeschadiging.9 Gezien echter de hoge kans op overlijden (20-30) en blijvende invaliditeit kan men kinderen onder dergelijke omstandigheden beter paracetamol als antipyreticum geven. In bovengenoemde landen is kinder-aspirine inmiddels uit de handel genomen en zijn de verpakkingen voor volwassenen van een waarschuwing voorzien.

Paracetamol

Paracetamol (in de Angelsaksische literatuur bekend als acetaminophen) is een belangrijk stofwisselingsprodukt van het in ongenade gevallen fenacetine. Met de neergang van dit laatste middel is paracetamol de laatste 30 jaar steeds populairder geworden.10

Bijwerkingen

In tegenstelling tot acetylsalicylzuur is het – bij incidenteel gebruik – bijzonder arm aan bijwerkingen en vooral mist het de effecten op het maagdarmslijmvlies en de bloedstolling. Door het gebruik als suïcidemiddel heeft het een slechte reputatie gekregen. Bij langdurig gebruik van omstreeks 6 g per dag en hoger kan leverbeschadiging ontstaan en bij nog hogere doses irreversibele levernecrose. Echter als resultaat van de steeds toenemende verbetering van de behandelingsmogelijkheden, het nut van het bepalen van de serumspiegel en de beschikbaarheid van goede antidota als acetylcysteïne en methionine is de sterftekans bij vroegtijdig vaststellen van de vergiftiging vrijwel tot nul gedaald. In Verenigde Staten is paracetamol momenteel de meest gebruikte pijnstiller.11 Er is echter nog steeds een knagende onzekerheid of paracetamol op de lange duur niet even nefrotoxisch is als fenacetine. De meeste gegevens wijzen er echter op, dat dat in ieder geval niet geldt voor het gebruik van paracetamol als enkelvoudig preparaat.

Eén categorie patiënten doet er echter beter aan om geen paracetamol te gebruiken, nl. alcoholisten en patiënten met een alcoholische levercirrose; de combinatie is in de literatuur aangeduid als een ‘therapeutic misadventure’.12

Combinaties van acetylsalicylzuur met paracetamol of van een van beide met andere farmaca

Hoewel het strikte bewijs ontbreekt, is de algemene mening dat het allerminst uitgesloten is, dat juist de combinatie van de twee hier genoemde analgetica het spookbeeld van de analgetica-nefropathie zou kunnen terugroepen.1314 Om dezelfde redenen heeft de Zwitserse overheid enige jaren geleden een verbod uitgevaardigd voor de toevoeging van enige stof met psychotrope eigenschappen (waaronder caffeïne) aan vrij verkrijgbare pijnstillers. Bovendien is de additieve analgetische werking van caffeïne hooguit marginaal. Hetzelfde geldt voor de in Engeland en de V.S. bijzonder populaire combinaties met codeïne. De hoeveelheid hiervan per dosis moet minstens 60 mg bedragen om een aanvullend pijnstillend effect te verkrijgen, een hoeveelheid die een obstakel voor de meeste toezichthouders op verslavende middelen zou kunnen zijn.

Combinatie-analgetica zijn niet beter dan de afzonderlijke bestanddelen, zij geven wel de bijwerkingen ervan en zij zijn in de meeste gevallen aanzienlijk duurder dan generische monopreparaten (tabel). De redenen om ze te gebruiken zijn te omschrijven met twee woorden: geloof en reclamegevoeligheid.

Pijnstillers als vervanging van acetylsalicylzuur of paracetamol

Van de van acetylsalicylzuur afgeleide verbindingen hebben diflunisal en ibuprofen de grootste bekendheid gekregen. Het eerstgenoemde middel heeft het voordeel van een lange werkingsduur, doch het is relatief erg duur en het heeft vrij veel typische bijwerkingen van de NSAID;15 met het tweede middel is voor de indicatie pijnstilling nog betrekkelijk weinig ervaring, en er zijn bij de aanbevolen lage dosis geen evidente voordelen boven aspirine.

Glafenine is nog wel in de handel, maar de frequente ernstige bijwerkingen in Nederland en elders (hepatitis, anafylactische shock, en acute nierinsufficiëntie) kunnen nauwelijks tot enige vreugde stemmen.1617

Van opiaten afgeleide pijnstillers

De bekendste van deze groep is dextropropoxyfeen, een betrekkelijk zwak, met codeïne vergelijkbaar, synthetisch morphinomimeticum, dat mede door zijn betrekkelijk geringe therapeutische breedte en potentiële hepatotoxiciteit een twijfelachtige reputatie heeft opgebouwd als cofactor bij een groot aantal bedoelde en onbedoelde, doch helaas merendeels geslaagde tentamina suicidii, vooral in combinatie met alcohol en paracetamol.18 In de aanbevolen dosis is de relatieve analgetische potentie t.o.v. aspirine of paracetamol slecht onderzocht. Een ander eveneens buiten de opiumwetgeving vallend geneesmiddel uit deze groep is de partiële antagonist pentazocine, die echter wegens zijn sterkere werkzaamheid en groter gevaar op gewenning nauwelijks meer tot het onderwerp van dit artikel gerekend kan worden.

Beschouwing

Achter de ruime keuze aan vrij verkrijgbare pijnstillers verschuilt zich een grote farmacologische armoede. Ondanks bijna honderd jaar speurwerk blijven acetylsalicylzuur en paracetamol de beste standaardpreparaten. Met inachtneming van de betrekkelijk geringe risico's die het incidenteel gebruik van deze farmaca als enkelvoudig preparaat inhoudt, zijn het redelijk veilige geneesmiddelen. De beschikbare alternatieve farmaca zijn meestal duurder, minder veilig of houden geen wezenlijke vernieuwing in. Het voorschrijven van combinatiepreparaten van deze farmaca of met andere middelen met geneeskrachtige werking, hoezeer dat ook gewoonte is, lijkt iedere rationele basis te missen.