Samenvatting van de richtlijn 'Schildwachtklierbiopsie bij mammacarcinoom'

Rotterdam, september 2000,

Wij willen bij de publicatie van Roumen et al. (2000:1864-7) de volgende kanttekeningen maken.

Allereerst wordt benadrukt dat, totdat de uitkomsten van vergelijkende onderzoeken naar de nauwkeurigheid en het voorspellende karakter van deze procedure met een voldoende lange follow-up bekend zijn, de methode een experimenteel karakter heeft en bij voorkeur vooralsnog in trialverband dient plaats te vinden, mede om een aantal nog openstaande vragen (zie verderop) te zijner tijd definitief te kunnen beantwoorden.1 Dat karakter komt te weinig in dit artikel naar voren.

Vervolgens de juridische aspecten. Een vrouw, chirurgisch behandeld voor mammacarcinoom zonder okseldissectie op grond van de negatieve schildwachtklierprocedure, bij wie zich toch tumorgroei in de oksel ontwikkelt, kan naar de rechter stappen en schadevergoeding eisen. Welk wetenschappelijk verweer kunnen artsen dan aanvoeren? Werd patiënte voor deze complicatie gewaarschuwd? Deze situatie is verre van hypothetisch: onderdiagnostiek en onderbehandeling van kanker zijn momenteel de meest voorkomende aanleiding voor civielrechtelijke aansprakelijkstelling.

Ten derde de definitie en de betekenis van micrometastasen. Wij zijn aangeland in een tijdperk waarin (nieuw) medisch handelen pas verantwoord is als het door deugdelijk en wetenschappelijk gefundeerd bewijs ondersteund wordt. Een cruciale vraag betreft de klinische betekenis van micrometastasen. Deze vraag is nog niet eenduidig beantwoord.

Als vierde punt stadiummigratie. Een positieve schildwachtklier heeft zowel betekenis voor de indicatiestelling voor adjuvante behandeling als voor okselklierdissectie. Hoe uitputtender het pathologisch onderzoek van de lymfklier, des te hoger de frequentie van lymfkliermetastasen en des te vaker patiënten in een hoger tumorstadium komen, zonder dat in principe van een ander dan wel ongunstiger biologisch tumorgedrag bij de patiënt sprake is. Patiëntengroepen van voor en na invoering van de procedure met veel minutieuzer diagnostiek van lymfklieren zijn daarmee niet langer vergelijkbaar en dus mag de ‘oude’ kennis met betrekking tot prognostische waarde van lymfkliermetastasen niet naar nieuwe groepen geëxtrapoleerd worden.2 Er wordt dus een beleid veranderd zonder vooralsnog werkelijk kennis te hebben van de implicaties voor de patiënt. De vraag is of dat als voldoende zorgvuldig kan worden aangemerkt.

Als vijfde punt past de constatering dat het voorliggende richtsnoer ten aanzien van de bewerking van de voor de schildwachtklierprocedure verwijderde lymfklier(en) en de rapportage van de lymfklierstatus afwijkt van de richtlijnen voor de TNM, zoals gepubliceerd door de American Joint Committee on Cancer (AJCC) en (kortgeleden) ook door de College of American Pathologists.3 4 Een toelichting of verklaring omtrent de door de werkgroep gekozen afwijkende insteek zou zeer op haar plaats geweest zijn.

Als zesde het vriescoupeonderzoek. Het routinematig uitvoeren van vriescoupeonderzoek op schildwachtklieren teneinde in één sessie eventueel ook de okseldissectie te kunnen uitvoeren, stuit in veel delen van ons land op logistieke problemen. Het is de vraag of het vriescoupeonderzoek als standaardprocedure wel nodig is. Bij niet-palpabele mammatumoren is, gezien de zeer lage frequentie van lymfkliermetastasen, een vriescoupeonderzoek van de lymfklier niet geïndiceerd. Bij palpabele mammacarcinomen wordt een frequentie van 40% lymfkliermetastasen gevonden; dus bij 60% is het vriescoupeonderzoek (achteraf) niet nodig. Goed preoperatief onderzoek met echografie en punctie detecteert 70% van de okselkliermetastasen. Omgekeerd heeft het vriescoupeonderzoek een fout-negatiefkans die tamelijk hoog is: tussen de 20-30% en in een recent Nederlands onderzoek zelfs 43%.5 Aangezien de fout-negatiefkansen van zowel echografie en punctie als het vriescoupeonderzoek niet erg ver uit elkaar liggen, is het verschil tussen beide benaderingen wat betreft het aantal tweede operaties niet bijzonder groot. Voor het vriescoupeonderzoek is er dus een redelijk alternatief.

Als zevende punt: wat kwalificeert een tekst als een ‘richtlijn’? Er moet onzes inziens aan een aantal basale inhoudelijke en procedurele voorwaarden voldaan worden, temeer omdat richtlijnen een grotere reikwijdte hebben dan alleen voor de beroepsgroep. Er moet voldoende wetenschappelijke kennis beschikbaar zijn die niet langer speculatief van aard is en die daarmee dient als solide onderbouwing (zie ook onder juridische aspecten). Er moet tevens een politiek draagvlak bestaan vanuit de wetenschappelijke verenigingen en hun leden.

Tenslotte de registratie. Wij ondersteunen graag de in de laatste alinea gedane aanbeveling een goede registratie bij te houden van de schildwachtklierprocedure. Zoals bij elke zinvolle registratie dienen daarbij de vragen vooraf en niet later te zijn geformuleerd. Die vragen, deels door ons aangeroerd, zijn zeer wezenlijk en behoren deugdelijk te worden beantwoord. Voor die registratie is gebruik van de TNM-systematiek voor onder andere het coderen van (micro)metastasen zinvol.

Amsterdam, oktober 2000,

Het artikel van Roumen et al. (2000:1864-7) is een vermetele poging duidelijkheid te brengen op een gebied waar verwarring heerst. Het ontbreken van resultaten van vergelijkende onderzoeken bemoeilijkt het vaststellen van richtlijnen die gebaseerd zijn op gedegen wetenschappelijk onderzoek. De richtlijnen zijn daarom terecht voorzichtig geformuleerd. Wij dienen ons ervan bewust te blijven dat de gepubliceerde getallen over de voorspellende waarde van een tumorvrije schildwachtklier wellicht geflatteerd zijn en dat de veiligheid van deze benadering nog niet door gerandomiseerde onderzoeken is vastgesteld.1

Recent onderzoek naar schildwachtklierbiopsie bij patiënten met grotere primaire afwijkingen duiden erop dat de procedure niet beperkt hoeft te blijven tot patiënten met tumoren tot en met 2 cm (T1), zoals de Nederlandse richtlijnen suggereren. Bedrosian et al. konden bij 99% van 103 patiënten met T2/3-tumoren de schildwachtklier vinden.2 Fout-negatieve bevindingen werden gezien bij 3% van de patiënten met een tumor groter dan 3 cm. Tafra et al. en Hill et al. konden de schildwachtklier even goed identificeren bij patiënten met kleine en grote tumoren.3 4 Beide onderzoeksgroepen vonden dat het percentage fout-negatieve biopsieën zelfs wat geringer was voor de grotere tumoren, doch de verschillen waren niet statistisch significant.

Het beperkte indicatiegebied in de Nederlandse richtlijn is ingegeven door vrees voor uitgebreide tumorinfiltratie van lymfbanen en -klieren bij grotere tumoren. Een ander argument was wellicht de grotere apriorikans op metastasen bij deze patiënten, waardoor het absolute aantal fout-negatieve biopsieën groter zou zijn. In de praktijk blijkt dit dus mee te vallen. Grotere tumoren hebben als voordeel dat ze beter te voelen zijn. Toediening van de speurstoffen op de gewenste plaats in of rond het proces is daardoor gemakkelijk, hetgeen wellicht de betrouwbaarheid van de ingreep vergroot. Ook in het Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis zijn de resultaten bij patiënten met grotere primaire tumoren uitstekend. Er wordt door ons geen grens aan de omvang van het primaire proces gesteld. Dus, als men deze aanvullende gegevens in aanmerking neemt, kan bij aanzienlijk meer vrouwen door middel van schildwachtklierbiopsie een nutteloze okselklierdissectie worden voorkomen dan de huidige richtlijn aangeeft.

Veldhoven, oktober 2000,

Wij zijn het volledig eens met de opmerkingen van Nieweg et al. met betrekking tot het indicatiegebied en dus de grootte van de primaire tumor. Er is inmiddels voldoende literatuur die ondersteunt dat ook bij grotere tumoren de schildwachtklierprocedure veilig en met goede sensitiviteit kan worden uitgevoerd. Ten tijde van het opstellen van de richtlijn ontbrak deze onderbouwing. Vandaar dat de richtlijn indertijd voorzichtig geformuleerd is. Een feit blijft natuurlijk dat de apriorikans op een positieve oksel kleiner is, naarmate tumoren kleiner zijn. Dit gegeven kan aan het begin van een leercurve meegewogen worden.

Op de reactie van Giard en Blok zullen wij puntsgewijs ingaan. De schildwachtklierbiopsie is geen experimentele procedure. Het betreft een techniek die op verantwoorde wijze probeert patiënten te selecteren bij wie een onnodige en morbiditeit veroorzakende chirurgische ingreep terecht achterwege kan worden gelaten. Er hoeft geen fase-III-onderzoek te worden verricht om dit gegeven bij de werkelijk okselnegatieve patiënten aan te tonen. Inmiddels zijn er overigens voldoende fase-I- en -II-onderzoeken, alsmede overzichtsartikelen en meta-analysen gepubliceerd die aantonen dat de schildwachtklierprocedure veilig en zeer sensitief is.1-3

In aansluiting hierop kunnen met betrekking tot de zogenaamde juridische aspecten van de schildwachtklierprocedure de volgende kanttekeningen worden gemaakt. In de VS is deze techniek in vooraanstaande klinieken reeds de gouden standaard.2 3 Juist op grond van de uitgebreide literatuur is het goed verdedigbaar patiënten deze procedure aan te bieden. Wat te zeggen van de situatie dat een patiënt de chirurg confronteert met het feit dat hij een negatieve oksel ‘onnodig’ heeft geopereerd, zonder met haar de mogelijkheid van de schildwachtklierprocedure te bespreken? Bovendien kan de positie van gouden standaard van de complete okselklierdissectie met aanvullende hematoxyline-eosine(HE)-bewerkingen op grond van literatuur behoorlijk in twijfel getrokken worden.4 De discussie over de juridische aspecten voert hier te ver; duidelijk is dat voorlichting over de bestaande mogelijkheden, zoals de Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst (WGBO) die voorschrijft, essentieel is. De schildwachtklierprocedure is hiervan nu eenmaal een onderdeel geworden en het is niet meer uit het behandelingsarsenaal van een patiënt met borstkanker weg te denken. Dit nu was de belangrijkste reden om een richtlijn - bedoeld als handleiding - op te stellen.

De definitie en biologische betekenis van micrometastasen is terecht een belangrijk punt van zorg. Helaas is er op dit moment nog onvoldoende wetenschappelijk inzicht in deze materie. Wel zijn er enkele indrukwekkende data met betrekking tot de rol van zowel met behulp van HE als met immunohistochemie gevonden micrometastasen bij oorspronkelijk als okselnegatief bestempelde patiënten.4 Zij die alsnog micrometastasen bleken te hebben gehad, hadden een slechtere overleving. Momenteel houdt een werkgroep van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Richtlijnontwikkeling Behandeling Mammacarcinoom, zich bezig met dit moeilijke onderwerp. Dat er ook internationaal met dit probleem geworsteld wordt, moge blijken uit het feit dat de AJCC en de Union Internationale Contre le Cancer (UICC) niet dezelfde indeling voor micrometastasering hanteren.

Bij het opzetten van de huidige richtlijn was de informatie van de Amerikaanse pathologenvereniging nog niet voorhanden. Het uiteindelijke doel moet zijn: een uniforme procedure gebruiken en goed registreren om daarna een betere vergelijking van de behandelingsuitkomsten mogelijk te maken.

De definitie van micrometastasen varieert. De AJCC hanteert als procedure de bestudering van 1 HE-gekleurde coupe per lymfklier met als grens voor micrometastasen een grootte van < 2 mm en houdt geen rekening met het onderscheid tussen geïsoleerde tumorcellen en micrometastase.5 Geïsoleerde tumorcellen worden van micrometastasen op morfologische gronden gescheiden, doordat ze als losse cellen of in kleine clusters gelegen zijn en geen contact hebben met (lymf)vaatwand, of extravasatie, stromareactie of extravasculaire proliferatie laten zien.6 Micrometastasen zijn vaak groter dan 10 cellen of 32 μ en kunnen daarnaast vaak wel de andere genoemde morfologische kenmerken laten zien, welke een reflectie van het biologische verschil zijn. De keuze van de grootte van 2 mm voor micrometastase5 en van 32 μ voor een cluster van 10 geïsoleerde tumorcellen7 is natuurlijk arbitrair. Volgens de UICC moeten geïsoleerde tumorcellen in lymfklieren niet in de TNM-classificatie en residuale tumorclassificatie opgenomen worden.6 De UICC adviseert om, indien morfologisch (HE)-negatieve klieren nader worden geanalyseerd met extra technieken (zoals immunohistochemie (i) of moleculaire technieken (mol)), bij het vinden van geïsoleerde tumorcellen de classificatie ‘pN0 (i+)’ en/of ‘pN0 (mol+)’ te hanteren. Dit impliceert een nuance ten opzichte van het AJCC-protocol: geadviseerd wordt de bij HE-kleuring herkenbare geïsoleerde tumorcellen als N0 te classificeren. De in de Nederlandse richtlijn geadviseerde grens sluit hier in beginsel bij aan.

Ofschoon de klinische relevantie van het onderscheid tussen micrometastasen en geïsoleerde tumorcellen op dit moment onduidelijk is, kan het niet uitgesloten worden dat dit uiteindelijk toch klinisch relevant blijkt te zijn. Vandaar dat er een vorm van histopathologisch onderzoek is gekozen dat in potentie een onderscheid mogelijk maakt tussen die twee. Bovendien bestaat er in de dagelijkse praktijk variatie in de gehanteerde volgorde van histopathologische beoordelingen: sommige pathologen onderzoeken eerst een HE-coupe en pas daarna een immunohistochemische coupe, terwijl anderen dit andersom doen. Dit leidt in klinische onderzoeken tot een niet-systematische fout. Teneinde dit te vermijden is gekozen voor een grens met een potentiële biologische betekenis, die onafhankelijk is van de gehanteerde detectiemethode. Een derde verantwoording voor de in de richtlijn voorgestelde procedure is het volgende. In het verleden vond om pragmatische redenen HE-beoordeling per okselklier plaats. In de pN0-populatie ontwikkelt echter tot zo'n 20&percnt; van de patiënten metastasen op afstand. Het is mogelijk dat dit samenhangt met de ‘sampling’-procedure. Ook de standaard van 10 lymfklieren per okseldissectie bestaat nog niet zo lang. Met de schildwachtklierprocedure wordt getracht de meest relevante klier(en) op te sporen. Het ligt dan ook voor de hand om die klier(en) meer gedetailleerd te onderzoeken. Met de voorgestelde procedure wordt in die lymfklier iedere micrometastase met een afmeting van (tenminste) 0,5 mm en 0,25 mm met respectievelijk 100 en 50&percnt; kans aangetoond. Nader onderzoek zal het eventuele klinische nut hiervan kunnen aantonen.

De opmerking met betrekking tot stadiummigratie is zeer terecht en baart ook ons zorgen. Dit nu is een reden temeer om zorgvuldig de schildwachtklierprocedures en uitgevoerde pathologische bewerkingen adequaat te registreren, zodat wij in de toekomst de juiste conclusies kunnen trekken.

Ten aanzien van de vriescoupediagnostiek willen wij vaststellen dat de richtlijn daarvoor alle mogelijkheden openlaat. Het door Giard en Blok geciteerde artikel met een fout-negatiefkans van 43&percnt; maakt ook aannemelijk dat er een leercurve mogelijk is. Naast de in de richtlijn genoemde mogelijkheid van preoperatieve echogeleide cytologische punctie, kan ook de peroperatieve dep-/schraapprocedure overwogen worden. Een sensitiviteit van 60&percnt; wordt ook in minder geoefende handen gehaald en kan oplopen tot 80-95&percnt;. De conclusie moet zijn dat vriescoupeonderzoek niet als standaard geadviseerd wordt, maar afhankelijk van het individuele geval en de plaatselijke logistiek tot de mogelijkheden behoort. Het blijft natuurlijk zo, dat indien peroperatief aangetoond is dat er sprake is van schildwachtklierpositiviteit, de betrokken patiënt dan in één operatieve procedure geholpen kan worden.

De richtlijn is opgesteld door vertegenwoordigers van pathologen, chirurgen en nucleair geneeskundigen uit alle Integrale Kanker Centra van Nederland. Deze vertegenwoordigers waren het er over eens dat het juist is om in een tijd waarin een nieuwe ontwikkeling op gang komt ‘snel’ goede afspraken te maken over de te volgen procedures op dit terrein. Hoofddoel was om een handleiding aan te reiken aan die klinieken die deze procedure nog moesten opzetten en om te voorkomen dat er in Nederland een tweedeling zou ontstaan met betrekking tot de uitvoering van de schildwachtkliertechniek.

Tot slot zijn wij het volledig met Giard en Blok eens over de absolute noodzaak tot goede registratie van de schildwachtklierprocedure.

Amsterdam, oktober 2000,

Bij het artikel van Roumen et al. (2000:1864-7) passen enige kanttekeningen.

In de eerste plaats wordt door de auteurs een te rooskleurige voorstelling gegeven van de sensitiviteit van het vriescoupeonderzoek van schildwachtklieren bij mammacarcinoom. Er wordt een percentage fout-negativiteit genoemd van 5-10&percnt; door ‘sampling error’. Naast ‘sampling error’ door micrometastasen die eenvoudigweg niet in de vriescoupe aanwezig zijn, treedt fout-negativiteit ook op door het missen van kleine groepjes en losse tumorcellen die door de suboptimale morfologie van de vriescoupe niet worden herkend. In onze handen was de sensitiviteit van het vriescoupeonderzoek van de schildwachtklier bij een eerste evaluatie van 54 mammacarcinoompatiënten nog 85&percnt;.1 Na evaluatie van grotere groepen patiënten daalde de sensitiviteit tot rond de 60&percnt; door meer gevallen van lobulair carcinoom en relatief meer gevallen met micrometastasen.2 Dit laatste percentage komt overeen met dat van andere groepen.3-5

Het tweede punt is het protocol voor de bewerking van het gefixeerde en in paraffine ingebedde materiaal. Geadviseerd wordt om per schildwachtklier 3 niveaus te bekijken met HE-kleuring en immuunhistochemie. Naar onze mening betekent dit een insufficiënte sampling van de schildwachtklier. In verschillende onderzoeken1 2 6 7 hebben wij de schildwachtklier steeds gelamelleerd in stukjes van 0,5 cm en totaal ingebed in paraffine en daarna de blokjes onderzocht op 5 niveaus met HE-kleuring en immuunhistochemie, indien het initiële niveau negatief was in de HE-coupe. Tot op het vijfde niveau werden nieuwe metastasen aangetroffen die gepaard gingen met tweede-echelonmetastasen, zodat van klinisch relevante metastasen gesproken kan worden. Om te voorkomen dat patiënten met dergelijke micrometastasen een okselkliertoilet wordt onthouden door fout-negatief schildwachtklieronderzoek, met als waarschijnlijk gevolg een verhoogd risico op het ontwikkelen van een okselrecidief, moet een intensiever protocol (namelijk met ongeveer 5 niveaus per 0,5 cm lymfklier) dan voorgesteld door Roumen et al. overwogen worden.7-9

Nijmegen, november 2000,

De richtlijn ‘Schildwachtklierbiopsie’ is geschreven in het begin van de invoering van de schildwachtklierprocedure in Nederland. Zoals ook uit de reactie van Van Diest et al. blijkt, waren indertijd de gegevens omtrent de sensitiviteit van het vriescoupeonderzoek gunstig. Op basis van deze gegevens is er een percentage fout-negatieve uitslagen genoemd van 5-10. Wij zijn het met Van Diest et al. eens dat meer recente onderzoeken een hogere kans tonen op een fout-negatieve uitslag. In deze context dient opgemerkt te worden dat de kans op een fout-negatieve uitslag afhankelijk is van de grootte van de primaire tumor (sensitiviteit voor T1a- en T2-tumoren respectievelijk 40 en 76&percnt;) en van de grootte van de metastase (sensitiviteit bij macrometastase en micrometastase respectievelijk 92 en 17&percnt;).1 De te verwachten sensitiviteit van het vriescoupeonderzoek houdt derhalve verband met de patiëntenpopulatie die een schildwachtklierprocedure ondergaat.

Met betrekking tot de histopathologische bewerking van de schildwachtklieren maken Van Diest et al. de opmerking dat de schildwachtklier nauwkeurig onderzocht dient te worden. Bij hun benadering is dat ongeveer 1 coupe per mm lymfklierdikte. In het pathologiedeel van de richtlijn wordt geadviseerd om bij het macroscopische onderzoek lymflieren in plakken van maximaal 3 tot 4 mm dikte te snijden en alle plakken in te bedden voor histologisch onderzoek (bij voorkeur alle plakken in één cassette per schildwachtklier). Na insnijden van het in paraffine ingebedde lymfklierweefsel (waarbij circa 0,5-1 mm verloren gaat) worden eerst twee volledige coupes gesneden (een voor HE en een voor immuunhistochemisch onderzoek) en vervolgens dient dezelfde procedure nog tweemaal herhaald te worden op een afstand van 0,5 mm. Dit betekent dat een gemiddelde schildwachtklier op 6 niveaus beoordeeld wordt. Afhankelijk van de dikte van de schildwachtklier wordt deze dus om de 0,5-1 mm onderzocht (met in totaal per schildwachtklier 3 HE's en 3 aanpalende immunologische kleuringen). De grootte van de eventuele metastase wordt morfometrisch vastgesteld. Wij onderschrijven het standpunt van Van Diest et al. dus geheel en denken met de voorgestelde benadering tenminste een nauwkeuriger analyse van de schildwachtklier te bereiken dan deze auteurs suggereren.