Samenvatting
Doel
Het identificeren van risicofactoren en het berekenen van de daarbij behorende kans op dragerschap bij paren met ≥ 2 miskramen.
Opzet
Genest case-controleonderzoek.
Methode
In 6 Nederlandse centra voor klinische genetica werden gegevens verzameld van paren die na ≥ 2 miskramen waren verwezen voor karyotypering in de periode 1992-2000. Factoren die de kans op dragerschap kunnen beïnvloeden, werden onderzocht. De bijbehorende kans op dragerschap werd berekend voor verschillende combinaties van deze factoren.
Resultaten
In totaal werden 279 dragerparen en 428 controleparen geïncludeerd. Vier onafhankelijke factoren werden geïdentificeerd: een lagere leeftijd van de vrouw ten tijde van de 2e miskraam, een voorgeschiedenis van ≥ 3 miskramen, ≥ 2 miskramen bij een broer of zus van een van de partners en ≥ 2 miskramen bij de ouders van een van de partners. De berekende kans op dragerschap bij paren verwezen voor chromosoomonderzoek na ≥ 2 miskramen varieerde tussen 0,5 en 10,2. Bij 18 van de paren was de kans op dragerschap zó laag (< 2,2) dat bij paren met vergelijkbare risicofactoren karyotypering achterwege zou kunnen blijven.
Conclusie
De kans op dragerschap bij paren met ≥ 2 miskramen is afhankelijk van verschillende factoren. Selectieve karyotypering kan resulteren in doelmatiger verwijzingen. Hierdoor kan het aantal karyotyperingen op jaarbasis afnemen en kunnen de kosten verminderen.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:863-7
artikel
Inleiding
Zie ook het artikel op bl. 848.
Paren met ? 2 miskramen in de voorgeschiedenis hebben een verhoogde kans op dragerschap van een structurele chromosoomafwijking. De prevalentie van dragerschap varieert van 0,7 in de algehele populatie tot 2,2 bij paren na 1 miskraam, 4,8 bij paren na 2 miskramen tot 5,2 bij paren na 3 miskramen.1-2 Er bestaat geen wereldwijde consensus of karyotypering aangeboden dient te worden na 2 dan wel na 3 miskramen.3-5
Het is niet bekend of de kans op dragerschap ook wordt beïnvloed door andere factoren, zoals de maternale leeftijd, de obstetrische voorgeschiedenis of de familieanamnese. Wanneer dit het geval is, kan worden overwogen de karyotypering achterwege te laten bij paren met een lage kans op dragerschap.
Het doel van het hier beschreven onderzoek was om factoren die de kans op dragerschap beïnvloeden bij paren met ? 2 miskramen op te sporen en de bijbehorende kans op dragerschap te berekenen voor de verschillende combinaties van deze factoren.
methode
Patiënten
Uit de databases van 6 centra voor klinische genetica in Nederland werden alle paren geïdentificeerd die waren verwezen voor karyotypering na ? 2 miskramen in de periode 1 januari 1992-31 december 2000. Het ging om de centra in Amsterdam (Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam en VU Medisch Centrum), Rotterdam, Leiden, Groningen en Utrecht. Cases waren alle paren van wie bij een van de partners dragerschap van een structurele chromosoomafwijking werd vastgesteld. Geïncludeerd werden paren met tenminste 2 miskramen met een amenorroeduur van maximaal 20 weken, die waren geobjectiveerd door een zwangerschapstest of echografie. De controlegroep bestond uit een willekeurige selectie van de niet-dragerparen bij wie in ieder centrum karyotypering werd uitgevoerd direct vóór en direct na het dragerpaar. De karyotypen werden geregistreerd volgens de aanbevelingen van de ISCN uit 1995.6
Dataverzameling
De medische gegevens werden verzameld uit het dossier van het betreffende centrum en beide partners vulden een vragenlijst in. Zo nodig werd aanvullende informatie verkregen uit het medische dossier van de verwijzend arts of verloskundige en door middel van telefonische interviews. Er was toestemming van de medisch-ethische commissie verkregen en alle deelnemers gaven schriftelijk informed consent.
Statistische analyse
Door middel van logistische-regressieanalyse werden factoren geïdentificeerd die de kans op dragerschap beïnvloeden en werd de bijbehorende kans op dragerschap berekend. Variabelen werden in 5 subgroepen onderverdeeld: (a) de algemene voorgeschiedenis, (b) de leeftijd van de vrouw ten tijde van de karyotypering, ten tijde van de eerste miskraam en ten tijde van de tweede miskraam, (c) het aantal miskramen, (d) de obstetrische voorgeschiedenis, en (e) de familieanamnese.
Van alle continue variabelen werd met behulp van ‘splines’-analyse onderzocht of er een lineaire relatie bestond met de kans op dragerschap of dat deze kans vanaf een bepaalde waarde sterk veranderde. Indien de relatie niet lineair was, werd de continue variabele in categorieën ingedeeld op basis van de resultaten van deze analyse. Vervolgens werd met elk van deze variabelen een univariate logistische-regressieanalyse uitgevoerd.
De variabelen met een p ? 0,20 werden meegenomen in de multivariabelenanalyse. In deze analyse werden de overgebleven variabelen per subgroep aan het model toegevoegd. Factoren met een p-waarde ? 0,10 werden in het definitieve model gehandhaafd. Met het definitieve model werd uiteindelijk de kans op dragerschap berekend voor iedere combinatie van variabelen (zie www.bmj.com voor nadere details).7
Omdat het multivariabele model alleen toegepast kan worden indien alle variabelen bekend zijn, hetgeen in de praktijk niet altijd het geval is, werd ook een model gemaakt op basis van alleen de leeftijd van de vrouw ten tijde van de tweede miskraam.
resultaten
Van de verwezen 11.971 paren werden 1148 paren uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek, namelijk alle 382 dragerparen (3,2) en 766 niet-dragerparen (er was 1 case achteraf ten onrechte geïncludeerd en deze werd niet in de analyse betrokken). Van de uitgenodigde paren konden er 707 (62) geïncludeerd worden, namelijk 279 dragerparen (73) en 428 niet-dragerparen (56).
Ten tijde van de karyotypering bestonden er statistisch significante verschillen tussen drager- en niet-dragerparen (tabel 1). Bij de dragerparen was de gemiddelde leeftijd van de vrouw lager en het gemiddeld aantal miskramen hoger.
De 279 structurele chromosoomafwijkingen bestonden uit 174 reciproque translocaties (62), 44 robertsoniaanse translocaties (16), 3 Y;22-translocaties (1), 21 pericentrische inversies (8), 21 paracentrische inversies (8), 7 markerchromosomen (3) en 9 andere chromosoomafwijkingen (3). Er waren 177 (63) vrouwelijke dragers en 102 (37) mannelijke.
Risicofactoren
Tussen de leeftijd van de vrouw en de kans op dragerschap bestond een niet-lineaire relatie. Op basis van de splines werd de leeftijd van de vrouw ten tijde van de tweede miskraam in 5 categorieën verdeeld: figuur). Volgens de logistische-regressieanalyse gingen 4 van de onderzochte factoren gepaard met een verhoogde kans op dragerschap, namelijk: lage leeftijd van de vrouw ten tijde van de 2e miskraam, een voorgeschiedenis van ? 3 miskramen, ? 2 miskramen bij een broer of zus van een van de partners, en ? 2 miskramen bij de ouders van een van de partners (tabel 2).
Kans op dragerschap
De hoogste kans op dragerschap (10,2) werd gevonden bij paren van wie de leeftijd van de vrouwen lager dan 23 jaar was ten tijde van de tweede miskraam, verwezen na ? 3 miskramen en met een broer of zus met een voorgeschiedenis van ? 2 miskramen én met ouders met een voorgeschiedenis van ? 2 miskramen (tabel 3). De laagste kans (0,5) werd gevonden bij paren van wie de vrouw ? 39 jaar oud was ten tijde van de 2e miskraam, die waren verwezen na 2 miskramen en géén broer, zus of ouders hadden met een voorgeschiedenis van ? 2 miskramen. Paren met een kans op dragerschap onder de 2,2 – de frequentie van dragerschap bij paren met één miskraam – zijn tevens weergegeven in tabel 3. Volgens het model waarin de kans op dragerschap werd berekend op basis van alleen de leeftijd van de vrouw ten tijde van de 2e miskraam hadden paren bij wie die leeftijd ? 37 jaar was een kans op dragerschap
Selectie voor karyotypering
Wanneer karyotypering achterwege zou worden gelaten bij paren met een kans op dragerschap lager dan 2,2 op basis van de 4 gevonden factoren, dan zou het aantal karyotyperingen met 18 gereduceerd kunnen worden. Als het model op basis van de leeftijd van de vrouw ten tijde van de 2e miskraam zou worden toegepast, dan zou de reductie 10 bedragen (tabel 4).
beschouwing
Bij paren met ? 2 miskramen wordt de kans op dragerschap beïnvloed door méér factoren dan alleen het aantal miskramen. Een lage leeftijd van de vrouw ten tijde van de 2e miskraam, een voorgeschiedenis van ? 3 miskramen, een voorgeschiedenis van ? 2 miskramen bij een broer of zus van een van de partners en een voorgeschiedenis van ? 2 miskramen bij de ouders van een van de partners vergroten elk de kans op dragerschap. De efficiëntie van karyotypering zou vergroot kunnen worden door het onderzoek achterwege te laten bij paren met een lage kans op dragerschap.
Mogelijke beperkingen van de studie
De respons onder de dragerparen was hoger dan die onder de niet-dragerparen. Dit zou verklaard kunnen worden door een beter begrip van de aandoening onder dragerparen. Er zou ook een verschil kunnen bestaan in de betrouwbaarheid van de gegevens die verkregen werden met vragenlijsten tussen dragerparen en niet-dragerparen. Het bestaan van een dergelijke vertekening kan niet geheel worden uitgesloten.
Daarnaast kunnen wij niet uitsluiten dat in een andere onderzoekspopulatie de besparingen niet hetzelfde zijn als in onze groep. De verwijsstrategie in andere landen kan verschillen en het model is uiteraard opgesteld voor de Nederlandse populatie. Validatie van het model in een andere onderzoekspopulatie is dan ook noodzakelijk.
Vergelijking met bestaande literatuur
De gerapporteerde prevalentie van dragerschap bij paren met herhaalde miskramen varieert tussen 3,6 en 5,8.2 7 8 In het huidige onderzoek bleek de prevalentie van dragerschap relatief laag, te weten 3,2. Dit zou verklaard kunnen worden door het gebruik van striktere selectiecriteria voor structurele chromosoomafwijkingen.
Het berekenen van de kans op dragerschap is nog niet eerder beschreven voor de combinatie van verschillende risicofactoren. Wij vonden dat de leeftijd van de vrouw ten tijde van de 2e miskraam de invloedrijkste factor is. Het herhaald optreden van een miskraam bij vrouwen van 35 jaar en ouder is waarschijnlijk vaker het gevolg van aan leeftijd gerelateerde chromosoomafwijkingen, in het bijzonder trisomieën, dan van structurele chromosoomafwijkingen.
Binnen de bestaande literatuur bestaat er verdeeldheid over de vraag of de kans op dragerschap na 3 miskramen groter is dan na 2 miskramen. Sommige onderzoekers rapporteerden geen verschil, terwijl anderen een statistisch significante toename in de prevalentie van dragerschap na 3 miskramen waarnamen.9-11 In tegenstelling tot de methode van ons onderzoek, werden bij deze onderzoeken alleen patiëntenseries beschreven, zonder controlegroep. Wij toonden aan dat een voorgeschiedenis van ? 3 miskramen gepaard gaat met een grotere kans op dragerschap dan een voorgeschiedenis van 2 miskramen. Deze invloed was minder evident in het model met verschillende risicofactoren, omdat het aantal miskramen tot op zekere hoogte samenhangt met de maternale leeftijd. Wij hebben eveneens aangetoond dat een voorgeschiedenis van ? 2 miskramen bij een broer of zus en/of bij de ouders de kans op dragerschap beïnvloedt. Deze bevindingen worden ondersteund door de waarneming dat structurele chromosoomafwijkingen binnen families kunnen bestaan.12 13
Klinische implicaties
Naar aanleiding van de resultaten van dit onderzoek dient het huidige Nederlandse beleid voor karyotypering bij paren met herhaalde miskramen te worden heroverwogen. Het is de vraag of het aanbieden van karyotypering bij alle paren met 2 miskramen vanuit doelmatigheidsperspectief nog steeds kan worden gerechtvaardigd. Na één miskraam, waarbij de gerapporteerde prevalentie van dragerschap 2,2 bedraagt, wordt karyotypering niet aanbevolen. Het lijkt daarom redelijk om het dragerschapsonderzoek bij paren met een nog lagere kans op dragerschap achterwege te laten. Als deze selectieve karyotypering wordt toegepast, blijft echter 8 (31/382) van de dragerparen onopgemerkt. De consequenties hiervan zijn een belangrijk onderwerp van toekomstig onderzoek.
Selectieve karyotypering, oftewel het achterwege laten van karyotypering bij paren met een lage kans op dragerschap van een structurele chromosoomafwijking, kan resulteren in een adequater verwijsbeleid, kan het aantal karyotyperingen op jaarbasis doen afnemen en zo een bijdrage leveren aan een doelmatige gezondheidszorg.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: ZonMW (945-02-032).
Literatuur
Hook EB, Healy NP, Willey AM. How much difference does chromosome banding make? Adjustments in prevalence and mutation rates of human structural cytogenetic abnormalities. Ann Hum Genet. 1989;53(Pt 3):237-42.
Braekeleer M de, Dao TN. Cytogenetic studies in couples experiencing repeated pregnancy losses. Hum Reprod. 1990;5:519-28.
The investigation and treatment of couples with recurrent miscarriage. Guideline 17. Londen: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; 2003.
American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG practice bulletin. Management of recurrent pregnancy loss. Number 24, February 2001. Int J Gynaecol Obstet. 2002;78:179-90.
Habituele abortus. Richtlijn 20. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie; 1999.
Mitelman F, editor. An International System for Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN) 1995: recommendations of the International Standing Committee on Human Cytogenetic Nomenclature. Bazel: Karger; 1995.
Clifford K, Rai R, Watson H, Regan L. An informative protocol for the investigation of recurrent miscarriage: preliminary experience of 500 consecutive cases. Hum Reprod. 1994;9:1328-32.
Tharapel AT, Tharapel SA, Bannerman RM. Recurrent pregnancy losses and parental chromosome abnormalities: a review. Br J Obstet Gynaecol. 1985;92:899-914.
Fryns JP, Buggenhout G van. Structural chromosome rearrangements in couples with recurrent fetal wastage. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1998;81:171-6.
Portnoi MF, Joye N, Akker J van den, Morlier G, Taillemite JL. Karyotypes of 1142 couples with recurrent abortion. Obstet Gynecol. 1988;72:31-4.
Bourrouillou G, Colombies P, Dastugue N. Chromosome studies in 2136 couples with spontaneous abortions. Hum Genet. 1986;74:399-401.
Smith A, Gaha TJ. Data on families of chromosome translocation carriers ascertained because of habitual spontaneous abortion. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1990;30:57-62.
Sachs ES, Jahoda MG, Hemel JO van, Hoogeboom AJM, Sandkuyl LA. Chromosome studies of 500 couples with two or more abortions. Obstet Gynecol. 1985;65:375-8.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Risicofactoren voor structurele chromosoomafwijking bij ≥ 2 miskramen als instrument voor selectieve karyotypering
Düsseldorf, Duitsland, mei 2007,
Als evidence-based geneeskunde ingezet wordt bij het ontwikkelen van richtlijnen, moet men met een zekere foutmarge rekening houden. Men begeeft zich op glad ijs als uit kleine getallen frequenties berekend worden, die gegeneraliseerd als leidraad voor financieel-economische overwegingen worden genomen om medisch handelen wel of niet te adviseren. Hierdoor ontstaat gemakkelijk een grote kloof tussen medisch handelen en medische zorg.
In de beschouwing bij hun elegante analyse van het vóórkomen van structurele chromosomale afwijkingen bij vrouwen met ≥ 2 miskramen openen Franssen et al. de discussie of in bepaalde gevallen karyotypering achterwege zou moeten blijven (2007:863-7).
Uit het artikel wordt niet duidelijk of de onderzochte populatie uit paren met uitsluitend achtereenvolgende abortussen bestaat, zonder levendgeboorten ervoor of ertussen en of deze miskramen binnen één relatie voorkwamen.
Terecht wijzen de auteurs op de mogelijk verminderde betrouwbaarheid van de studie door beperkingen uit de familieanamnese. Het is denkbaar dat een niet onbelangrijke factor door familiegrootte en etniciteit gevormd zou kunnen worden.
Tenslotte heb ik nog twee vragen. Het aantal mannelijke dragers is met 37% ondervertegenwoordigd. Heeft dit te maken met fertiliteitsproblemen in deze groep of met het vooraf al bekend zijn van de structurele aberratie bij de man? Is er uit de studiegegevens een frequentieverdeling van welke soorten aberraties en van welke chromosomen naar voren gekomen? Hier zal waarschijnlijk de afwijking met de minste invloed op fertiliteit het frequentst optreden.
Risicofactoren voor structurele chromosoomafwijking bij ≥ 2 miskramen als instrument voor selectieve karyotypering
Amsterdam, augustus 2007,
Collega Scholtes stelt dat het risicovol is om het medisch handelen te bepalen op basis van kleine aantallen. Het onderzoek dat wij uitvoerden, betreft echter het grootste cohort beschreven in de literatuur. In onze beschouwing gaven wij wel aan dat wij niet kunnen concluderen dat dezelfde besparingen zouden gelden voor andere populaties.
De onderzochte populatie bestond uit paren waarvan de vrouw ≥ 2 miskramen doorgemaakt had, ongeacht de uitkomst van eventuele voorgaande of tussenliggende zwangerschappen. Wij kozen er bewust voor om niet alleen paren met miskramen in achtereenvolgende zwangerschappen te includeren, aangezien het tussentijds krijgen van een gezond kind dragerschap van een structurele chromosoomafwijking in het geheel niet uitsluit.
Het is uit de literatuur bekend dat het merendeel van de dragers bij paren met herhaalde miskramen de vrouwelijke partner betreft. Dit komt overeen met de door ons gevonden verdeling. Of dit te maken heeft met fertiliteitsproblemen in deze groep was niet het doel van ons onderzoek.
Overeenkomstig de literatuur betreffen de chromosoomafwijkingen in ons cohort met name reciproque en robertsoniaanse translocaties, zoals in het artikel vermeld. Afgezien van het type structurele chromosoomafwijking, keken wij niet naar de betrokkenheid van de verschillende chromosomen, omdat deze, en met name de breukpunten, zeer divers zijn. Om deze reden is het zeer moeilijk om een uitspraak te doen over de effecten van mogelijk chromosoomafhankelijke subgroepen.
Risicofactoren voor structurele chromosoomafwijking bij ≥ 2 miskramen als instrument voor selectieve karyotypering
Malden, mei 2007,
Franssen et al. rapporteren hun onderzoek naar het vóórkomen van structurele chromosoomafwijkingen bij paren met ≥ 2 miskramen (2007:863-7), dat zij eerder publiceerden in het BMJ (in 2005).1 Het is het grootste onderzoek dat tot nu toe is verricht naar dit probleem en lijkt daarom van grote betekenis: er werd informatie verzameld over bijna 12.000 paren, over een periode van 10 jaar uit 6 genetische centra in Nederland. De kans op dragerschap bleek gemiddeld 3,2%. De onderzoekers identificeerden enkele risicofactoren, met name jongere leeftijd en een positieve familieanamnese voor miskramen. Op grond daarvan bepleiten zij een selectie bij de karyotypering voor deze indicatie: de test zou achterwege kunnen blijven bij personen met een kans < 2,2%.
Of dit advies zinnig is, kan eigenlijk niet beantwoord worden zonder te weten hoe de afloop is van de zwangerschappen volgend op de karyotypering bij dragers vergeleken met niet-dragers. De bedoeling van het onderzoek is immers niet zozeer een verklaring te vinden voor het doormaken van meerdere miskramen, maar het opsporen van doorgaande zwangerschappen met een ernstig afwijkend kind.
De auteurs hebben deze vraag eveneens onderzocht en beantwoord in een volgend artikel in het BMJ, gepubliceerd in 2006.2 Zij vonden, zoals verwacht, bij dragers een hoger percentage miskramen: 59 doorgaande zwangerschappen tegenover 72 bij niet-dragers. Bij voortzetten van de pogingen verdween dit verschil. Het cumulatieve succespercentage bedroeg 83 respectievelijk 84. In 550 zwangerschappen die de periode van 20 weken waren gepasseerd, werden 4 zwangerschappen gevonden met ongebalanceerde afwijkingen: 0,8% (waarvan er 2 werden afgebroken). Zij schrijven dan ook: ‘Paren waarvan het dragerschap was bevestigd na ≥ 2 miskramen hebben een kleine kans op levende nakomelingen met ongebalanceerde chromosoomafwijkingen. Hun kans op een gezond kind is even hoog als die van paren die geen dragers zijn, ondanks het hogere risico op miskramen.’
De kans op een dergelijke afwijking bij paren met ≥ 2 miskramen is dus 0,8% van 3,2%, dat is 0,025% of 1 op 4000. Deze kans is extreem laag, zeker als die wordt afgezet tegen de voor iedereen geldende kans op een kind met ernstige aangeboren afwijkingen, die meestal berekend wordt als 2%. Het identificeren van chromosoomafwijkingen en het opsporen van afwijkende kinderen kunnen deze kans dus nauwelijks verminderen. Selectief uitvoeren van karyotypering levert geen noemenswaardige verbetering op. Als het voorstel van de auteurs zou worden gevolgd over te gaan tot niet meer aanbieden van de test aan paren met een kleinere kans dan 2,2%, dan zou het aantal karyotyperingen op deze indicatie volgens hun berekening met 18% worden verminderd. Daaruit is ruwweg af te leiden dat de gemiddelde kans bij de overige 82% gemiddeld ongeveer 3,6% wordt en de kans op een afwijkend kind dus 0,8% van 3,6%; dat is 0,029% of ongeveer 1 op 3500. Zelfs in de groep met het hoogste risico blijft de kans zeer klein: 0,8% van 10,2% is 0,08%, of 1 op 1250.
De auteurs dienen te worden gecomplimenteerd met dit belangrijke onderzoek. Voor het eerst wordt hiermee voldoende ‘evidence’ gepresenteerd om de waarde van dit onderzoek op deze indicatie te bepalen. Het is jammer dat van beide stukken alleen het eerste in het Tijdschrift is verschenen. Voor een discussie over de klinische implicaties is het tweede artikel namelijk onontbeerlijk.
Voor mij lijkt de conclusie duidelijk: het verrichten van karyotypering bij echtparen met herhaalde abortus is vrijwel nutteloos. De opbrengst is zo marginaal dat die niet opweegt tegen de evidente nadelen. Voor algemene screening is de methode ongeschikt: kosten en moeite zijn onevenredig hoog, het geeft een verkeerde boodschap aan de betreffende echtparen en kan daarom beter worden gestopt. De richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie over herhaalde miskraam zou op dit punt moeten worden herzien. De belangrijkste opdracht van de gynaecoloog in deze gevallen is te wijzen op de gunstige prognose voor de doorzetters die ook in dit onderzoek weer werd gevonden.
Franssen MTM, Korevaar JC, Leschot NJ, Bossuyt PMM, Knegt AC, Gerssen-Schoorl KBJ, et al. Selective chromosome analysis in couples with two or more miscarriages: case-control study. BMJ. 2005;331:137-41.
Franssen MTM, Korevaar JC, Veen F van der, Leschot NJ, Bossuyt PMM, Goddijn M. Reproductive outcome after chromosome analysis in couples with two or more miscarriages: case-control study. BMJ. 2006;332:759-63.
Risicofactoren voor structurele chromosoomafwijking bij ≥ 2 miskramen als instrument voor selectieve karyotypering
Amsterdam, juni 2007,
Collega Vlaanderen stelt dat het selectief karyotyperen bij paren met herhaalde miskramen geen noemenswaardige verbetering oplevert en dat het dragerschapsonderzoek bij deze paren beter geheel achterwege gelaten zou kunnen worden. Hoewel wij begrip hebben voor zijn redenering, zouden wij enige nuancering willen aanbrengen.
Het doel van het onderzoek naar risicofactoren voor dragerschap was om het aantal karyotyperingen te verminderen zonder dat dit zou leiden tot het missen van een substantieel deel van de dragerparen en daarmee tot toename van nageslacht met een ongebalanceerde chromosoomafwijking. Wij toonden aan dat het mogelijk is om paren met een hoge kans op dragerschap te onderscheiden van paren met een lage kans hierop en concludeerden dat karyotypering veilig achterwege kan worden gelaten in de subpopulatie met een laag risico. Deze conclusie is reeds opgenomen in de Europese richtlijnen voor het beleid bij herhaalde miskramen van de werkgroep ‘Early pregnancy’ van de European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE).1 De grens van 2,2% die wij hanteerden, komt overeen met de kans op dragerschap bij paren met één miskraam. Of wellicht een hoger risico op het missen van dragerschap ook aanvaardbaar zou kunnen zijn, is een punt van discussie.
Om twee redenen pleiten wij (nog) niet voor het volledig afschaffen van het dragerschapsonderzoek bij paren met herhaalde miskramen.
Ten eerste is het aantal ongebalanceerde afwijkingen dat wij aantroffen in de follow-up van onze populatie zeer gering (0,7%). Het aantal ongebalanceerde afwijkingen dat jaarlijks wordt gevonden bij prenatale diagnostiek is hoger. Om te bevestigen dat het bij het merendeel van deze ongebalanceerde afwijkingen geen paren met een voorgeschiedenis van herhaalde miskramen betreft, hebben wij vervolgonderzoek ingezet.
Ten tweede is het doel van dragerschapsonderzoek bij paren met herhaalde miskramen in de eerste plaats het voorkómen van kinderen met ernstige aangeboren afwijkingen. Toch kan er ons inziens niet geheel aan voorbij worden gegaan dat het voor veel paren met herhaalde miskramen (en wellicht ook voor verwijzers) van belang is om een verklaring voor de miskramen te vinden. Dragers bleken op lange termijn een even gunstige prognose te hebben ten aanzien van het krijgen van een gezond kind, maar meer kans op een miskraam dan niet-dragers, hetgeen voor de counseling van deze paren van groot belang is. Het is onbekend in hoeverre de (al dan niet positieve) uitslag van het chromosoomonderzoek de reproductieve keuzen beïnvloedt. Wat de belasting is van de diagnose ‘dragerschap’, dan wel de opluchting indien de testuitslag negatief blijkt, is bij deze patiëntenpopulatie onvoldoende bekend. Naar het effect van een genetische diagnose op de reproductieve keuzen hebben wij vervolgonderzoek gestart.
Vlaanderen merkt terecht op dat de resultaten van ons onderzoek naar de reproductieve uitkomst van paren met herhaalde miskramen een belangrijke bijdrage leveren aan de discussie omtrent het nut van het routinematig karyotyperen bij paren met herhaalde miskramen.2 Gezien de lage kans op een levendgeboren kind met een ongebalanceerde structurele chromosoomafwijking bij dragerparen met herhaalde miskramen, sluiten wij niet uit dat het dragerschapsonderzoek bij paren met herhaalde miskramen in de toekomst geheel kan worden afgeschaft. Vooralsnog vinden wij het verstandig om de resultaten van ons vervolgonderzoek af te wachten. Tot zekerheid verkregen is over de risico’s die het afschaffen van het dragerschapsonderzoek bij paren met herhaalde miskramen met zich meebrengt, verdient selectief karyotyperen bij paren met een hoge kans op dragerschap aanbeveling.
Jauniaux E, Farquharson RG, Christiansen OB, Exalto N. Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage. Hum Reprod. 2006;21:2216-22.
Franssen MTM, Korevaar JC, Veen F van der, Leschot NJ, Bossuyt PMM, Goddijn M. Reproductive outcome after chromosome analysis in couples with two or more miscarriages: case-control study. BMJ. 2006;332:759-63.