Risicofactoren voor structurele chromosoomafwijking bij [ge] 2 miskramen als instrument voor selectieve karyotypering

Düsseldorf, Duitsland, mei 2007,

Als evidence-based geneeskunde ingezet wordt bij het ontwikkelen van richtlijnen, moet men met een zekere foutmarge rekening houden. Men begeeft zich op glad ijs als uit kleine getallen frequenties berekend worden, die gegeneraliseerd als leidraad voor financieel-economische overwegingen worden genomen om medisch handelen wel of niet te adviseren. Hierdoor ontstaat gemakkelijk een grote kloof tussen medisch handelen en medische zorg.

In de beschouwing bij hun elegante analyse van het vóórkomen van structurele chromosomale afwijkingen bij vrouwen met ≥ 2 miskramen openen Franssen et al. de discussie of in bepaalde gevallen karyotypering achterwege zou moeten blijven (2007:863-7).

Uit het artikel wordt niet duidelijk of de onderzochte populatie uit paren met uitsluitend achtereenvolgende abortussen bestaat, zonder levendgeboorten ervoor of ertussen en of deze miskramen binnen één relatie voorkwamen.

Terecht wijzen de auteurs op de mogelijk verminderde betrouwbaarheid van de studie door beperkingen uit de familieanamnese. Het is denkbaar dat een niet onbelangrijke factor door familiegrootte en etniciteit gevormd zou kunnen worden.

Tenslotte heb ik nog twee vragen. Het aantal mannelijke dragers is met 37% ondervertegenwoordigd. Heeft dit te maken met fertiliteitsproblemen in deze groep of met het vooraf al bekend zijn van de structurele aberratie bij de man? Is er uit de studiegegevens een frequentieverdeling van welke soorten aberraties en van welke chromosomen naar voren gekomen? Hier zal waarschijnlijk de afwijking met de minste invloed op fertiliteit het frequentst optreden.

Amsterdam, augustus 2007,

Collega Scholtes stelt dat het risicovol is om het medisch handelen te bepalen op basis van kleine aantallen. Het onderzoek dat wij uitvoerden, betreft echter het grootste cohort beschreven in de literatuur. In onze beschouwing gaven wij wel aan dat wij niet kunnen concluderen dat dezelfde besparingen zouden gelden voor andere populaties.

De onderzochte populatie bestond uit paren waarvan de vrouw ≥ 2 miskramen doorgemaakt had, ongeacht de uitkomst van eventuele voorgaande of tussenliggende zwangerschappen. Wij kozen er bewust voor om niet alleen paren met miskramen in achtereenvolgende zwangerschappen te includeren, aangezien het tussentijds krijgen van een gezond kind dragerschap van een structurele chromosoomafwijking in het geheel niet uitsluit.

Het is uit de literatuur bekend dat het merendeel van de dragers bij paren met herhaalde miskramen de vrouwelijke partner betreft. Dit komt overeen met de door ons gevonden verdeling. Of dit te maken heeft met fertiliteitsproblemen in deze groep was niet het doel van ons onderzoek.

Overeenkomstig de literatuur betreffen de chromosoomafwijkingen in ons cohort met name reciproque en robertsoniaanse translocaties, zoals in het artikel vermeld. Afgezien van het type structurele chromosoomafwijking, keken wij niet naar de betrokkenheid van de verschillende chromosomen, omdat deze, en met name de breukpunten, zeer divers zijn. Om deze reden is het zeer moeilijk om een uitspraak te doen over de effecten van mogelijk chromosoomafhankelijke subgroepen.

Malden, mei 2007,

Franssen et al. rapporteren hun onderzoek naar het vóórkomen van structurele chromosoomafwijkingen bij paren met ≥ 2 miskramen (2007:863-7), dat zij eerder publiceerden in het BMJ (in 2005).1 Het is het grootste onderzoek dat tot nu toe is verricht naar dit probleem en lijkt daarom van grote betekenis: er werd informatie verzameld over bijna 12.000 paren, over een periode van 10 jaar uit 6 genetische centra in Nederland. De kans op dragerschap bleek gemiddeld 3,2&percnt;. De onderzoekers identificeerden enkele risicofactoren, met name jongere leeftijd en een positieve familieanamnese voor miskramen. Op grond daarvan bepleiten zij een selectie bij de karyotypering voor deze indicatie: de test zou achterwege kunnen blijven bij personen met een kans < 2,2&percnt;.

Of dit advies zinnig is, kan eigenlijk niet beantwoord worden zonder te weten hoe de afloop is van de zwangerschappen volgend op de karyotypering bij dragers vergeleken met niet-dragers. De bedoeling van het onderzoek is immers niet zozeer een verklaring te vinden voor het doormaken van meerdere miskramen, maar het opsporen van doorgaande zwangerschappen met een ernstig afwijkend kind.

De auteurs hebben deze vraag eveneens onderzocht en beantwoord in een volgend artikel in het BMJ, gepubliceerd in 2006.2 Zij vonden, zoals verwacht, bij dragers een hoger percentage miskramen: 59 doorgaande zwangerschappen tegenover 72 bij niet-dragers. Bij voortzetten van de pogingen verdween dit verschil. Het cumulatieve succespercentage bedroeg 83 respectievelijk 84. In 550 zwangerschappen die de periode van 20 weken waren gepasseerd, werden 4 zwangerschappen gevonden met ongebalanceerde afwijkingen: 0,8&percnt; (waarvan er 2 werden afgebroken). Zij schrijven dan ook: ‘Paren waarvan het dragerschap was bevestigd na ≥ 2 miskramen hebben een kleine kans op levende nakomelingen met ongebalanceerde chromosoomafwijkingen. Hun kans op een gezond kind is even hoog als die van paren die geen dragers zijn, ondanks het hogere risico op miskramen.’

De kans op een dergelijke afwijking bij paren met ≥ 2 miskramen is dus 0,8&percnt; van 3,2&percnt;, dat is 0,025&percnt; of 1 op 4000. Deze kans is extreem laag, zeker als die wordt afgezet tegen de voor iedereen geldende kans op een kind met ernstige aangeboren afwijkingen, die meestal berekend wordt als 2&percnt;. Het identificeren van chromosoomafwijkingen en het opsporen van afwijkende kinderen kunnen deze kans dus nauwelijks verminderen. Selectief uitvoeren van karyotypering levert geen noemenswaardige verbetering op. Als het voorstel van de auteurs zou worden gevolgd over te gaan tot niet meer aanbieden van de test aan paren met een kleinere kans dan 2,2&percnt;, dan zou het aantal karyotyperingen op deze indicatie volgens hun berekening met 18&percnt; worden verminderd. Daaruit is ruwweg af te leiden dat de gemiddelde kans bij de overige 82&percnt; gemiddeld ongeveer 3,6&percnt; wordt en de kans op een afwijkend kind dus 0,8&percnt; van 3,6&percnt;; dat is 0,029&percnt; of ongeveer 1 op 3500. Zelfs in de groep met het hoogste risico blijft de kans zeer klein: 0,8&percnt; van 10,2&percnt; is 0,08&percnt;, of 1 op 1250.

De auteurs dienen te worden gecomplimenteerd met dit belangrijke onderzoek. Voor het eerst wordt hiermee voldoende ‘evidence’ gepresenteerd om de waarde van dit onderzoek op deze indicatie te bepalen. Het is jammer dat van beide stukken alleen het eerste in het Tijdschrift is verschenen. Voor een discussie over de klinische implicaties is het tweede artikel namelijk onontbeerlijk.

Voor mij lijkt de conclusie duidelijk: het verrichten van karyotypering bij echtparen met herhaalde abortus is vrijwel nutteloos. De opbrengst is zo marginaal dat die niet opweegt tegen de evidente nadelen. Voor algemene screening is de methode ongeschikt: kosten en moeite zijn onevenredig hoog, het geeft een verkeerde boodschap aan de betreffende echtparen en kan daarom beter worden gestopt. De richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie over herhaalde miskraam zou op dit punt moeten worden herzien. De belangrijkste opdracht van de gynaecoloog in deze gevallen is te wijzen op de gunstige prognose voor de doorzetters die ook in dit onderzoek weer werd gevonden.

Amsterdam, juni 2007,

Collega Vlaanderen stelt dat het selectief karyotyperen bij paren met herhaalde miskramen geen noemenswaardige verbetering oplevert en dat het dragerschapsonderzoek bij deze paren beter geheel achterwege gelaten zou kunnen worden. Hoewel wij begrip hebben voor zijn redenering, zouden wij enige nuancering willen aanbrengen.

Het doel van het onderzoek naar risicofactoren voor dragerschap was om het aantal karyotyperingen te verminderen zonder dat dit zou leiden tot het missen van een substantieel deel van de dragerparen en daarmee tot toename van nageslacht met een ongebalanceerde chromosoomafwijking. Wij toonden aan dat het mogelijk is om paren met een hoge kans op dragerschap te onderscheiden van paren met een lage kans hierop en concludeerden dat karyotypering veilig achterwege kan worden gelaten in de subpopulatie met een laag risico. Deze conclusie is reeds opgenomen in de Europese richtlijnen voor het beleid bij herhaalde miskramen van de werkgroep ‘Early pregnancy’ van de European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE).1 De grens van 2,2&percnt; die wij hanteerden, komt overeen met de kans op dragerschap bij paren met één miskraam. Of wellicht een hoger risico op het missen van dragerschap ook aanvaardbaar zou kunnen zijn, is een punt van discussie.

Om twee redenen pleiten wij (nog) niet voor het volledig afschaffen van het dragerschapsonderzoek bij paren met herhaalde miskramen.

Ten eerste is het aantal ongebalanceerde afwijkingen dat wij aantroffen in de follow-up van onze populatie zeer gering (0,7&percnt;). Het aantal ongebalanceerde afwijkingen dat jaarlijks wordt gevonden bij prenatale diagnostiek is hoger. Om te bevestigen dat het bij het merendeel van deze ongebalanceerde afwijkingen geen paren met een voorgeschiedenis van herhaalde miskramen betreft, hebben wij vervolgonderzoek ingezet.

Ten tweede is het doel van dragerschapsonderzoek bij paren met herhaalde miskramen in de eerste plaats het voorkómen van kinderen met ernstige aangeboren afwijkingen. Toch kan er ons inziens niet geheel aan voorbij worden gegaan dat het voor veel paren met herhaalde miskramen (en wellicht ook voor verwijzers) van belang is om een verklaring voor de miskramen te vinden. Dragers bleken op lange termijn een even gunstige prognose te hebben ten aanzien van het krijgen van een gezond kind, maar meer kans op een miskraam dan niet-dragers, hetgeen voor de counseling van deze paren van groot belang is. Het is onbekend in hoeverre de (al dan niet positieve) uitslag van het chromosoomonderzoek de reproductieve keuzen beïnvloedt. Wat de belasting is van de diagnose ‘dragerschap’, dan wel de opluchting indien de testuitslag negatief blijkt, is bij deze patiëntenpopulatie onvoldoende bekend. Naar het effect van een genetische diagnose op de reproductieve keuzen hebben wij vervolgonderzoek gestart.

Vlaanderen merkt terecht op dat de resultaten van ons onderzoek naar de reproductieve uitkomst van paren met herhaalde miskramen een belangrijke bijdrage leveren aan de discussie omtrent het nut van het routinematig karyotyperen bij paren met herhaalde miskramen.2 Gezien de lage kans op een levendgeboren kind met een ongebalanceerde structurele chromosoomafwijking bij dragerparen met herhaalde miskramen, sluiten wij niet uit dat het dragerschapsonderzoek bij paren met herhaalde miskramen in de toekomst geheel kan worden afgeschaft. Vooralsnog vinden wij het verstandig om de resultaten van ons vervolgonderzoek af te wachten. Tot zekerheid verkregen is over de risico’s die het afschaffen van het dragerschapsonderzoek bij paren met herhaalde miskramen met zich meebrengt, verdient selectief karyotyperen bij paren met een hoge kans op dragerschap aanbeveling.