Probioticaprofylaxe bij voorspeld ernstige acute pancreatitis: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial

Leiden, april 2008,

Besselink et al. (2008:685-96) beschrijven een verhoogde mortaliteit ten gevolge van toediening van probiotica bij patiënten met ernstige pancreatitis.1 Mucosale necrose en darmperforatie – bij 8 van de 9 patiënten in de dunne darm – werden gezien bij sommige patiënten die 1010 probiotica/dag kregen. Ernstige bijwerkingen werden niet verwacht. In hun preklinische studie werd toediening van probiotica via een maagsonde getest, niet via een sonde in het jejunum.2 Dit verschil is belangrijk omdat pancreatitis een paralytische ileus kan veroorzaken. Microbiota komen onder fysiologische omstandigheden in concentraties tot 105/ml voor in het lumen van het proximale jejunum, en het is voorstelbaar dat de concentratie bij de toegediende dosis ter plaatse veel hoger wordt tijdens pancreatitis.

In het publieke debat zijn vragen gesteld over de veiligheid van het onderzoek. Het vermijden van schade zou ook invloed moeten hebben op het wetenschappelijke debat, vooral bij discussies over de studieopzet.

Na de eerste 100 patiënten werd de benodigde studieomvang van 200 naar 296 bijgesteld, aangezien de kans op infectiecomplicatie – de primaire uitkomstmaat – lager was dan verwacht. Deze aanpassing werd niet voorzien in de studieopzet.3 Wanneer een lagere kans op complicaties (p = 0,4) en een even groot behandelingseffect (20%) worden aangenomen, zou de benodigde studieomvang volgens onze berekeningen naar beneden moeten worden bijgesteld (namelijk naar 174).

De auteurs geven geen gedetailleerd verslag over de gegevens van de primaire uitkomstmaat die beschikbaar waren ten tijde van de interimanalyse. Ook hebben zij de methode waarnaar zij verwijzen,4 slechts ten dele ingevoerd. Ten eerste werden de grenzen van de p-waarden bij de interimanalyse niet aangepast aan de geobserveerde kans op complicaties, waardoor deze grenzen onnodig hoog waren. Ten tweede had ten tijde van de interimanalyse 60% van de patiënten de behandeling voltooid, en niet 50%, zoals verwacht. De grenzen van de p-waarden hadden ook hieraan aangepast moeten worden. Ten derde is het bij deze methode mogelijk om meerdere interimanalysen uit te voeren, zodat de verwachte studieomvang verder afneemt.

Als deze beslisregels waren toegepast, zou de benodigde studieomvang gereduceerd zijn van 245 tot 171, terwijl de kans op type I- en type II-fouten niet zou veranderen. Zonder de genoemde aanpassing van het aantal patiënten zou een verdere reductie naar 140 patiënten mogelijk zijn geweest. Blindering van de interimanalyse was eveneens onnodig. Wanneer deze analyse niet geblindeerd was geweest, had het studieteam wellicht besloten de studie te stoppen wegens ontbrekende effectiviteit en de behandelingsgebonden mortaliteit.

Niemand had kunnen vermoeden dat deze toename in sterftekans zou optreden bij toepassing van probiotica. Deze studie laat echter zien dat bij de opzet van klinische studies nog meer aandacht moet uitgaan naar de veiligheid voor deelnemers en patiënten. Interimanalysen moeten daarbij zorgvuldig gepland en uitgevoerd worden (2008:674-8).

’s-Hertogenbosch, april 2008,

Besselink et al. rapporteren over probioticaprofylaxe bij ernstige acute pancreatitis (2008:685-96). De studie werd verricht nadat eerder onderzoek aanwijzingen gaf voor een gunstig effect van bepaalde probiotische stammen wanneer deze werden toegevoegd aan enterale voeding. Bij acute pancreatitis is de intestinale doorbloeding bedreigd. Bij de groep patiënten die met 6 verschillende, gevriesdroogde, levende bacteriën werd behandeld, was de sterfte meer dan tweemaal verhoogd. De oversterfte in de behandelde groep was het gevolg van dunnedarmischemie met waarschijnlijk secundair multiorgaanfalen. De dunnedarmischemie ontstond al in de eerste dagen na toediening van de probiotica. De auteurs veronderstellen een causaal verband tussen het geven van probiotica, het ontstaan van een lokale ontstekingsreactie in de dunne darm door toename van het aantal bacteriën en het optreden van ischemie. In het studieprotocol wordt vermeld dat alle patiënten een nasojejunale voedingssonde hadden en dat de probiotica tweemaal daags werden toegediend naast de sondevoeding, dus niet continu in de voeding gedurende 24 uur.

Gereduceerde darmdoorbloeding is in de neonatologie bekend als een risicofactor voor het optreden van een necrotiserende enterocolitis bij prematuren met een zeer laag geboortegewicht. Probiotica zijn in meerdere studies preventief toegediend aan deze kinderen. Een recente cochrane-review rapporteert een gunstig effect op het optreden van necrotiserende enterocolitis en sterfte.1 Het is opvallend dat bij deze zeer kleine kinderen vaak dezelfde probiotica zijn gegeven en zelfs in vergelijkbare doses als bij de volwassen patiënten met acute pancreatitis. Er is echter een belangrijk verschil: de probiotica werden toegevoegd aan de voeding en continu met een nasogastrische voedingssonde gegeven.

Ook in de kindergeneeskunde is een gunstig effect van deze probiotica beschreven in meerdere situaties, onder andere na toevoeging aan orale rehydratievloeistof (ORS) of voeding bij de behandeling van acute virale gastro-enteritis.2 In al deze studies werd de bacteriestam oraal of via een nasogastrische sonde toegediend.

Ik veronderstel dat de oversterfte bij de patiënten met acute pancreatitis eerder bepaald is door de manier van toediening (als bolus en direct in de dunne darm) dan door de gebruikte bacteriestammen.

Amsterdam, maart 2008,

Met het geven van toestemming tot gerandomiseerd dubbelblind onderzoek naar het effect van iets op mogelijk dodelijke complicaties waagt een ernstig zieke patiënt een gok met hoge inzet. De verstrekte informatie is nooit voldoende; de onderzoekers weten het effect nog niet en moeten ook met een negatief effect rekening houden.

De Vries en Van Leeuwen (2008:679-83) bespreken de ethische problemen bij het verkrijgen van informed consent in zo’n situatie, maar komen niet tot de conclusie dat die feitelijk onmogelijk is. Zij pleiten voor inschakeling van een naaste. Besselink et al. (2008:685-96) vermelden het verkrijgen van informed consent in het probioticaonderzoek van wettelijke vertegenwoordigers in enkele regels. Niet vermeld wordt hoeveel gevallen dat betrof en of dat met schriftelijke machtiging van de patiënt aan de naaste of met een informeel gesprek gebeurde.

De Vries en Van Leeuwen leggen duidelijk uit dat er verschil is tussen toestemming voor behandeling en voor iets waar de patiënt geen onmiddellijk belang bij heeft, zoals een onderzoek, en dat de patiënt dat vaak niet beseft. Al die overwegingen gelden in een acute ernstige situatie ook de naasten van de patiënt, die meestal even angstig en bezorgd zijn als de patiënt zelf. De patiënt kan hen mijns inziens wel machtigen bij eventuele verslechtering van de toestand mee te denken en mee te praten over therapeutische dilemma’s, maar niet voor iets dat voor hem of haar niet spoedeisend en van direct belang is. De naasten met een verzoek om toestemming opzadelen is volgens mij meestal ethisch niet verantwoord. Was er onmiddellijk consensus tussen de 15 betrokken medisch-ethische commissies? Hoe denken juristen erover?

Het artikel van Besselink et al. is zeer compact, juist op punten waar men vraagtekens zet. Zoals ik het lees, is er maar één interimanalyse geweest, met weliswaar geen verschillen tussen de groepen, maar wel met nog twee derde van het jaren durende onderzoek te gaan. Ik vind dat vreemd. Niet vermeld wordt of daar regels voor zijn. Een logische gedachte is dat de oversterfte in de probioticagroep overwegend pas bij de laatste 196 patiënten optrad. Als dat zo zou zijn (ik lees het niet), is het ook opmerkelijk en hadden de auteurs dit moeten bespreken. Bij twee overleden patiënten werd de code verbroken; beiden bleken probiotica gehad te hebben. Dit werd wel aan de stuurgroep en de datamonitoringcommissie meegedeeld, maar blijkbaar niet aan de deelnemende ziekenhuizen. Ook hier is niet vermeld of daar regels voor zijn, of dat zoiets bij elk gerandomiseerd dubbelblind onderzoek afzonderlijk kan worden afgesproken. Bij wie ligt de beslissingsbevoegdheid?

Na herhaald lezen zie ik nog steeds niet hoe hoog de verwachte sterfte bij de 296 patiënten was zonder de extra probioticabehandeling. Heel globaal wordt er iets over gezegd in de inleiding. Misschien lees ik eroverheen of moet men gaan rekenen.

Na lezing van het artikel en de commentaren moet men mijns inziens concluderen dat zo’n onderzoek bij patiënten met potentieel dodelijke complicaties en afloop gewoon niet mogelijk is. In eventuele rechtszaken kunnen de auteurs zelf eigenlijk al niet meer onbevangen kritische vragen beantwoorden.

Leiden, juni 2008,

Zoals wij ook in ons artikel bespreken, is het waar dat de informed-consentprocedure veel valkuilen heeft en dat een echt valide toestemming moeilijk te realiseren is. Maar ons inziens is het niet onmogelijk om informed consent te verkrijgen. Het simpele feit dat de onderzoekers het werkelijke effect van een onderzoeksinterventie (logischerwijs) nog niet kennen (en dus ook rekening moeten houden met een negatief effect), betekent niet dat de verstrekte informatie daarmee per definitie onvoldoende is. Het is aan de onderzoekers om goed uit te leggen dat er onzekerheid is en wat dit voor de proefpersoon betekent. Voldoende informatie verstrekken over een onderzoek betekent juist dat de onderzoeker eerlijk is over het onzekere eindresultaat. Als er geen onzekerheid was, was onderzoek niet nodig. Het is vervolgens aan de proefpersoon om op basis van deze informatie te beslissen om wel of niet deel te nemen aan het onderzoek.

Collega Dikkenberg geeft terecht aan dat in acute, ernstige situaties het extra moeilijk kan zijn om informed consent te verkrijgen. Dit moet echter geen reden zijn om in deze situaties geen onderzoek meer te doen. Daarmee zouden we toekomstige ernstig zieke patiënten tekortdoen. Niet voor niets vinden er continu discussies plaats over onderzoek met kwetsbare groepen (zoals intensivecarepatiënten en kinderen). Ook kwetsbare groepen patiënten hebben recht op gedegen onderzoek voor hun populatie. Betrokkenheid van een vertegenwoordiger maakt de informed-consentprocedure ingewikkelder, maar opnieuw niet onmogelijk.

Nogmaals willen wij opmerken dat verdere scholing van artsen in de informed-consentprocedure noodzakelijk is, waarbij de nadruk wordt gelegd op het eerlijk vermelden van onzekerheid als kenmerk van ieder onderzoek.

Utrecht, mei 2008,

Collega Dikkenberg stelt dat ‘. . . onderzoek bij patiënten met potentieel dodelijke complicaties en afloop gewoon niet mogelijk is’. Deze opvatting delen wij allerminst. Het is juist voor deze categorieën patiënten van belang dat de hoge kans op complicaties verlaagd wordt door middel van valide (gerandomiseerd) onderzoek.

Verder plaatst Dikkenberg vraagtekens bij de interimanalyse en de beschrijving in ons artikel daarvan. Aangezien expliciete internationaal erkende ‘regels’ voor het verrichten van interimanalysen ontbreken, werd na uitgebreid overleg tussen epidemiologen, statistici en clinici uit de 15 samenwerkende ziekenhuizen, met gezamenlijk vele tientallen jaren ervaring in het verrichten van gerandomiseerd onderzoek, gekozen voor de huidige methode van interimanalyse.

Mede op grond van eerdere aanbevelingen in het Tijdschrift1 werd een onafhankelijke monitoringcommissie ingesteld die na een eenmalige, geblindeerde, interimanalyse de stuurgroep adviseerde de studie voort te zetten. De stuurgroep informeerde vervolgens de medisch-ethische commissie over de naar aanleiding van de interimanalyse genomen beslissing en over de achterliggende argumentatie.

Het verschil in sterfte trad niet uitsluitend in de tweede periode op, maar statistische significantie werd pas bereikt bij de eindanalyse.

Verder vraagt Dikkenberg naar de verwachte sterfte van voorspeld ernstige acute pancreatitis; deze bedraagt 11-18% in de alledaagse praktijk.2 Zowel bij de interimanalyse als na afloop van de studie bleek de totale sterfte in de studie 11% te bedragen. De hogere sterfte in de probioticagroep (16%) lijkt gecompenseerd te zijn door een lagere sterfte (6%) in de placebogroep. Ook in een recente grote Duitse multicentertrial bij patiënten met voorspeld ernstige acute pancreatitis werd een lage mortaliteit van 6% gerapporteerd.3 Kennelijk is het mogelijk om in de gecontroleerde setting van gerandomiseerde studies een lagere sterfte ten gevolge van voorspeld ernstige acute pancreatitis te realiseren.

Collega Hoekstra stelt dat de oversterfte in de probioticagroep mogelijkerwijs samenhangt met de bolustoediening van probiotica direct in de dunne darm. Dit is een hypothese die ook leeft in onze studiegroep en die wij in dierexperimentele studies zullen toetsen. Overigens werd in beide voorgaande trials met probioticaprofylaxe bij patiënten met acute pancreatitis ook bolustoediening direct in de dunne darm toegepast.4 5 Een belangrijk verschil tussen onze studie en de eerdere studies is het grote aantal patiënten met orgaanfalen dat geïncludeerd werd in onze studie.

In tegenstelling tot wat collegae Santen et al. veronderstellen, was wel in een eventuele aanpassing van de studieomvang voorzien. In het gepubliceerde protocol staat vermeld ‘Bij interimanalyse zal het aantal patiënten met een fout-positieve uitslag worden berekend en kan het aantal deelnemers worden aangepast’.6 Hierbij slaat ‘fout-positieve uitslagen’ op de voorspellende scores voor de ernst van acute pancreatitis. Wegens de lager dan verwachte incidentie van infecties werd de vereiste studieomvang verhoogd.

De berekening die Santen et al. vervolgens maken, en waarbij zij uitkomen op een lager aantal (n = 174), berust waarschijnlijk op een foute interpretatie van een relatieve risicoreductie als een absolute reductie. De relatieve risicoreductie (40&percnt;) werd door ons constant gesteld bij het opnieuw berekenen van het vereiste aantal deelnemers. Bij gelijkblijvende absolute reductie (20&percnt;) zou het veronderstelde effect van probiotica namelijk groter worden en inderdaad een kleinere studieomvang vereisen. De stopregel was ten tijde van de geblindeerde interimanalyse weinig relevant aangezien er op dat moment een ‘scheve’ verdeling van patiëntkarakteristieken leek te bestaan (p = 0,15; intensivecareopname < 72 uur).7 Dit, in combinatie met een sterftecijfer dat afweek in dezelfde richting en bovendien binnen de gemiddelde verwachting lag, deed de monitoringcommissie adviseren de studie volgens planning af te ronden. Het verrichten van meerdere interimanalysen werd niet zinvol geacht. In dit tijdschrift werd eerder gewezen op het gevaar van veelvuldige en niet-geblindeerde interimanalyse.1

Tijdens de geblindeerde interimanalyse beschikte de monitoringcommissie uiteraard over de mogelijkheid om de blindering op te heffen (een gesloten enveloppe). Van deze mogelijkheid werd geen gebruik gemaakt omdat, gezien het statistisch niet significante verschil in mortaliteit (p = 0,1) en de ogenschijnlijk ‘scheve’ verdeling, opheffen van de blindering het advies van de monitoringcommissie niet zou hebben gewijzigd.

De Acute Pancreatitis Werkgroep Nederland is dan ook van mening dat de interimanalyse in PROPATRIA zorgvuldig is gepland en uitgevoerd.

Recent heeft de DAMOCLES-groep richtlijnen uitgevaardigd voor datamonitoringcommissies en het verrichten van interimanalysen tijdens gerandomiseerde trials.8 9 De aanstaande trial en de komende trials van de Acute Pancreatitis Werkgroep Nederland zullen voldoen aan deze richtlijnen.