Preventieve therapie essentieel bij behandeling van patiënten met CARA

Zie ook de artikelen op bl. 451, 460, 469-73 en 474-7.

Er is recentelijk een aantal publikaties verschenen die de veiligheid van regelmatig gebruik van luchtwegverwijdende geneesmiddelen, en van ?-adrenerge agonisten in het bijzonder, in twijfel trekken.1-5 Medicamenteuze therapie vormt een belangrijk onderdeel van de behandeling van alle patiënten met een chronische aspecifieke respiratoire aandoening (CARA). Luchtwegverwijdende therapie wordt door veel patiënten gebruikt op geleide van de klachten of continu (bijvoorbeeld 4 dd). Ze wordt voorgeschreven als monotherapie of in combinatie met anti-inflammatoire, preventieve geneesmiddelen. In dit artikel worden de voor- en nadelen van luchtwegverwijdende medicijnen bij de behandeling van patiënten met CARA belicht en de plaats van deze middelen in een therapieplan bepaald. Alle andere vormen van behandeling van CARA-patiënten worden hierbij buiten beschouwing gelaten.

Bij de bespreking van deze problematiek staat een aantal vragen op de voorgrond:

– Zijn luchtwegverwijders gevaarlijk, zoals de laatste tijd in artikelen wordt gesuggereerd; met andere woorden: bestaat er een causaal verband met de in een aantal landen geconstateerde toename van de morbiditeit en de sterfte ten gevolge van CARA?

– Wat is de exacte plaats van deze geneesmiddelen in de behandeling van CARA?

– Hoe gaan wij in dit verband om met de binnenkort te verwachten nieuwe generatië langwerkende ?-adrenerge agonisten?

Alvorens in te gaan op deze vragen, staan wij stil bij CARA als ziektebeeld en de medicamenteuze behandeling van patiënten met CARA.

Pathogenetische aspecten van cara

Centrale kenmerken van CARA zijn diffuse luchtwegvernauwing, hyperreactiviteit van de luchtwegen en inflammatie. Deze kunnen gepaard gaan met symptomen zoals kortademigheid, piepen en hoesten. De luchtwegvernauwing kan incidenteel of met regelmatige intervallen optreden (‘astma’), of voortdurend aanwezig zijn met vaak nog wisselende intensiteit (‘chronische bronchitis’ en ‘emfyseem’). Vrijwel alle CARA-patiënten hebben een verhoogde gevoeligheid van de luchtwegen voor prikkels zoals kou en mist. Er wordt algemeen aangenomen dat deze verhoogde gevoeligheid van de luchtwegen voor niet-allergische prikkels (hyperreactiviteit) bepaald wordt door een inflammatoir proces, waarbij cellen, zoals eosinofiele en neutrofiele granulocyten en lymfocyten in en onder het slijmvlies van de luchtwegen in grotere aantallen aanwezig zijn dan bij gezonde individuen. Deze cellen zijn in een hogere activatiestaat, waardoor ze reeds bij een geringe prikkel mediatoren afscheiden. Deze mediatoren leiden tot verhoogde vaatdoorlaatbaarheid en oedeem, waardoor het slijmvlies van de luchtwegen opzwelt, verder tot een verhoogde mucusproduktie, en tot een samentrekking van de gladde spieren rond de luchtwegen. Ook treedt epitheelbeschadiging op. Daarnaast speelt een neurogene component een rol: sensibele zenuwuiteinden in de luchtwegen worden sneller geprikkeld bij een ontstoken slijmvlies, maar los daarvan leidt prikkeling door bijvoorbeeld tabaksrook of andere chemische stoffen tot vrijmaking van tachykinen (zoals substance P) die een ‘neurogene ontsteking’ veroorzaken.6 Chronische ontsteking gaat ook gepaard met hypertrofie en hyperplasie van klieren en gladde spieren, waardoor het lumen van de luchtweg vernauwd wordt. Als de wand van de bronchiale boom door zwelling van het slijmvlies en spierhypertrofie reeds is verdikt, leidt een geringe contractie van de gladde spieren tot een sterke vernauwing van de luchtweg (figuur 1).

Therapie

De medicamenteuze therapie van CARA bestaat onder meer uit twee componenten die op verschillende niveaus ingrijpen op de mechanismen waardoor de luchtwegen nauwer en hyperreactief worden:

– Luchtwegverwijdende therapie met ?-adrenerge agonisten (zoals salbutamol, terbutaline en fenoterol), anticholinergica (ipratropium) en theofylline. Deze geneesmiddelen laten het ontstekingsproces, dat leidt tot de luchtwegvernauwing, vrijwel ongemoeid, maar leiden tot relaxatie van het glad spierweefsel rond de luchtwegen.

– Preventieve, anti-inflammatoire therapie met corticosteroïden (zoals beclomethason en budesonide) en chromonen (cromoglicinezuur en nedocromil). Deze groep medicijnen grijpt in een vroeger stadium van het pathofysiologische proces in door het inflammatoire proces te beteugelen: de infiltratie van cellen in de luchtwegen met al haar eerder genoemde consequenties wordt voorkomen of verminderd.

Luchtwegverwijdende therapie

?-adrenerge agonisten worden veel voorgeschreven aan CARA-patiënten. Omdat ze snel werken en zeer effectief zijn in het opheffen van luchtwegvernauwing ten gevolge van contractie van het glad spierweefsel, zijn ze geschikt voor de opvang van acute episoden van luchtwegvernauwing.7-13 Daarnaast worden ze ook veel gebruikt als onderhoudsmedicatie (vaak als enige vorm van therapie).

Het gunstige effect van ?-adrenerge agonisten is ook aangetoond bij expositie aan allergenen.1415 De na expositie direct optredende luchtwegvernauwing kan bij gebruik van ?-adrenerge agonisten goed worden voorkómen. Kortwerkende ?-adrenerge agonisten geven echter geen bescherming tegen de luchtwegvernauwing die 6 tot 8 h na de expositie aan het allergeen optreedt (‘late reactie’), noch tegen de toename van de hyperreactiviteit die op de late reactie volgt. De eerder genoemde preventieve therapie kan de luchtwegvernauwing en de hyperreactiviteit echter wel verminderen of voorkómen.14-16 Omdat verondersteld wordt dat infiltratie van geactiveerde cellen ten grondslag ligt aan de late reactie en de toegenomen hyperreactiviteit, wordt algemeen aangenomen dat kortwerkende ?-adrenerge agonisten wèl de verschijnselen verminderen, maar niets doen aan het onderliggende pathofysiologische mechanisme.

Anticholinergica worden minder vaak voorgeschreven, omdat het iets langer duurt voordat de werking intreedt. ?-adrenerge agonisten werken even goed bij oudere als bij jongere CARA-patiënten,11-13 anticholinergica hebben vaak juist een goed effect bij oudere CARA-patiënten, ook als er een geringe reversibiliteit van de luchtwegvernauwing op ?-adrenerge agonisten bestaat.13 Ook bij deze groep patiënten worden anticholinergica vaak als monotherapie toegepast. Het luchtwegverwijdend effect van ?-adrenerge agonisten en anticholinergica kan het beste voor iedere patiënt afzonderlijk worden bepaald.

Preventieve therapie

Hoewel er een duidelijk verschil in potentie bestaat, staat het gunstige effect van inhalatie-chromonen en -corticosteroïden op de symptomen, luchtwegobstructie en hyperreactiviteit onomstotelijk vast.15-27 Onderzoek heeft aangetoond dat de mate van hyperreactiviteit na expositie aan allergeen geringer is als patiënten worden behandeld met cromoglicinezuur dan bij behandeling met een placebo.15 Op lange termijn vermindert de hyperreactiviteit onder invloed van deze stof echter niet.23 Vele weken tot maanden durende onderzoeken met inhalatie-corticosteroïden hebben aangetoond dat bij allergische kinderen en volwassenen met CARA de hyperreactiviteit vermindert, afhankelijk van de dosis en de duur van deze therapie. Hoe hoger de dosis en hoe langer de toediening, hoe meer effect.2426

Eén onderzoek laat zien dat toediening van nedocromil gedurende 3 maanden de hyperreactiviteit bij oudere, niet-allergische patiënten met astma vermindert.27 Resultaten van therapie met inhalatie-corticosteroïden bij oudere, niet-allergische CARA-patiënten met bronchitis en (of) emfyseem zijn op de korte termijn teleurstellend.28-30 In een aantal onderzoeken werd geen enkel effect op de longfunctie of de hyperreactiviteit gevonden. De eerste resultaten van een dubbelblind, 2 jaar durend onderzoek naar het effect van inhalatie-corticosteroïden op de longfunctie zijn echter bemoedigend.31 Patiënten die inhalatie-corticosteroïden gebruikten, gingen minder snel achteruit dan degenen die een placebo kregen. Sommige patiënten toonden echter een veel grotere verbetering van de longfunctie tijdens gebruik van inhalatie-corticosteroïden dan anderen; het is momenteel niet duidelijk waardoor deze verschillen worden veroorzaakt.

Ofschoon ?-adrenerge agonisten, chromonen en inhalatie-corticosteroïden alle de gevoeligheid van de luchtweg voor allergenen en voor niet-allergische prikkels verminderen, treedt er bij een voldoende sterke prikkel vaak nog wel luchtwegvernauwing op. Als een maximale vernauwing van de luchtwegen optreedt, kan dit levensbedreigend zijn. Preventief gebruik van corticosteroïden biedt in dit opzicht de meeste bescherming: bij gebruik van luchtwegverwijders en chromonen per inhalationem is de optredende maximale luchtwegvernauwing even groot als bij onbehandelde patiënten, terwijl de maximale luchtwegvernauwing geringer is indien continu inhalatie-corticosteroïden worden gebruikt.32-34

Zijn luchtwegverwijders schadelijk?

Inhalatie van ?-adrenerge agonisten en anticholinergica wordt door patiënten als effectief ervaren en goed verdragen. Toch is vooral de veiligheid van de ?-adrenerge agonisten de laatste jaren vaak in twijfel getrokken.1-535-37 De beschreven bijwerkingen op korte termijn van deze luchtwegverwijders berusten op binding aan ?-receptoren, zijn goed bestudeerd en omvatten effecten op cardiovasculair en metabool gebied, en op skeletspieren.35-37 Fenoterol is in dit opzicht het beste onderzocht, omdat het in 2 onderzoeken in verband werd gebracht met een toename van de sterfte ten gevolge van astma in Nieuw-Zeeland.1-3

In een recent onderzoek werd fenoterol vergeleken met terbutaline en salbutamol.35 In dat onderzoek werden cumulatieve dosis-responscurven bepaald tot een niveau dat ver uitgaat boven de gebruikelijke doseringen. De resultaten laten zien dat fenoterol meer tachycardie, spiertremoren en hypokaliëmie veroorzaakt dan de andere 2 middelen. Andere onderzoekingen gaven aanwijzingen dat fenoterol een verlagend effect op de kaliumconcentratie in het bloed had,36 en dat dit sterker was dan bij andere ?-adrenerge agonisten.37 De observatie dat astmapatiënten die tijdens een heftige aanval overleden meer fenoterol gebruikten dan een controlegroep van overlevende astmapatiënten, zou kunnen worden verklaard door de cardiovasculaire bijwerkingen. Waarschijnlijk houdt dit verband met de dosis, waarbij 200 µg die in 1 inhalatiedosis fenoterol zit equivalent is aan 2 inhalatiedoses salbutamol of terbutaline, zoals die in standaarddosering worden voorgeschreven. Dit heeft in het Verenigd Koninkrijk geleid tot halvering van de aanbevolen dosering. Een ander aspect dat zou kunnen bijdragen aan deze bijwerking is de lagere selectiviteit van fenoterol voor de ?₂-adrenerge receptor.35

Recentelijk werd in Canada een retrospectieve evaluatie uitgevoerd bij 12.301 astmapatiënten, die van 1978-1987 geneesmiddelen voor hun astma kregen voorgeschreven, en van wie 44 aan astma overleden; de resultaten hiervan zijn voortijdig naar buiten gebracht.38 Het overlijdensrisico zou met toenemend gebruik van ?-adrenerge agonisten toenemen: bij elke dosis-aërosol die per maand meer werd gebruikt, zou het overlijdensrisico met een factor 2,6 toenemen. Op microgram-basis was dit risico voor salbutamol en fenoterol gelijk.35 Overigens is uit dit onderzoek niet duidelijk geworden of het toegenomen gebruik van ?-adrenerge agonisten een gevolg was van een ongunstig verlopend astma, of dat chronisch gebruik in hogere doseringen op de langere termijn het beloop van astma ongunstig beïnvloedde. Dit is een essentiële vraag, die met dit type retrospectief onderzoek niet kan worden beantwoord.

Sears en medewerkers hebben onlangs een vergelijkend, prospectief gekruist onderzoek bij patiënten met matig ernstig astma verricht.4 Zij vergeleken het effect van een vaste onderhoudsmedicatie (4 dd 0,2 mg fenoterol) en een placebo bij 64 patiënten gedurende 24 weken. Het gebruik van extra ?-adrenerge agonisten (fenoterol salbutamol of terbutaline) dat tijdens het onderzoek toegestaan was, werd genoteerd. Patiënten die inhalatie-corticosteroïden kregen, mochten hiermee doorgaan. Dagelijks gebruik van fenoterol bleek vaak gepaard te gaan met een toename van klachten, zoals die genoteerd werden in een dagboek. Bij de meeste patiënten trad er echter geen verandering van de klachten op. De hoogste ochtend-piekstroomwaarde werd bij meer patiënten gemeten tijdens placebogebruik dan tijdens fenoterolgebruik. Er worden echter in dit onderzoek geen absolute getallen gegeven, zodat een goed gefundeerde conclusie niet mogelijk is. Opmerkelijk was wel dat tijdens regelmatig gebruik van fenoterol de luchtweghyperreactiviteit iets toenam bij 85 van de patiënten, wat wijst op een grotere instabiliteit van de ziekte. Volgens de auteurs had het gebruik van inhalatie-corticosteroïden geen invloed. Een vermindering van longfunctie werd niet vermeld.

Als mogelijke verklaring voor de bevindingen wordt gesuggereerd dat tijdens onderhoudsbehandeling met ?-adrenerge agonisten de late reactie niet wordt geblokkeerd. Door het luchtwegverwijdend effect kunnen dan exogene prikkels dieper in de luchtwegen komen. Een andere verklaring kan wellicht worden ontleend aan dierexperimentele onderzoeksresultaten, waaruit bleek dat voortdurende toediening van salbutamol leidt tot morfologische veranderingen in de luchtwegen in de vorm van een toename van het aantal secretoire kliercellen.39

De resultaten van Sears worden in verband gebracht met een recent Nederlands onderzoek van Van Schayck en medewerkers bij CARA-patiënten met een matige luchtwegvernauwing, zoals die veelal door de huisarts worden gezien.5 Het onderzoek, waaraan zowel allergische als niet-allergische CARA-patiënten deelnamen, richtte zich op het effect van monotherapie met ?-adrenerge agonisten of met anticholinergica (dus zonder preventieve, anti-inflammatoire therapie). Een groep patiënten werd gedurende een jaar continu behandeld met 4 dd een ?-adrenerge agonist en het jaar daarop met 4 dd een anticholinergicum (dan wel in de omgekeerde volgorde). Een andere groep werd op dezelfde manier behandeld, maar gebruikte de luchtwegverwijders alleen tijdens perioden met klachten. De volgorde van het gebruik van de ?-adrenerge agonist en het anticholinergicum en de toedeling in een groep werd op een gerandomiseerde manier bepaald. De effecten van de ?-adrenerge agonist en het anticholinergicum bleken in dit onderzoek vergelijkbaar. Het onderzoek laat zien dat patiënten die continu luchtwegverwijders gebruiken, sneller achteruitgaan wat hun longfunctie betreft dan patiënten die het middel alleen tijdens perioden met klachten gebruiken. De hyperreactiviteit nam echter niet toe.

De resultaten van de onderzoeken van Sears en Van Schayck verschillen dus wel van elkaar: Sears vindt een verergering van de hyperreactiviteit, Van Schayck niet. Daarentegen meldt Van Schayck een effect op de FEV₁, dat door Sears niet wordt beschreven.

Hoe is nu de situatie in Nederland? Immers, ook hier zijn de ?-adrenerge agonisten al 20 jaar op de markt. Het gebruik is in die periode sterk toegenomen en bovendien worden deze middelen nog vaak als monotherapie toegepast. Indien ?-adrenerge agonisten een schadelijk effect hebben, dan zou dit ook merkbaar moeten zijn in Nederland.

De mortaliteit ten gevolge van astma in Nederland werd door Wever en medewerkers voor Nederlandse kinderen van 0-14 jaar onderzocht over de periode 1980-1987.40 Deze bedroeg gemiddeld 2 per miljoen 0-4-jarigen per jaar (vergelijkbaar met die in het Verenigd Koninkrijk en de Verenigde Staten), en er was geen trend waarneembaar. Voor 5-14-jarigen bedroeg de mortaliteit 0,7 per miljoen per jaar (dit is lager dan in het Verenigd Koninkrijk, en zeer veel lager dan in Nieuw-Zeeland); deze sterftecijfers zijn internationaal gezien zeer laag. Wel werd een onverklaarde toename in het aantal ziekenhuisopnamen wegens astma voor kinderen van 0-9 jaar opgemerkt; internationaal gezien blijft het opnamepercentage echter laag.40 Ook bij volwassen patiënten met astma met een leeftijd van 5-35 jaar, een leeftijd waarbij de diagnose het meest betrouwbaar is, is er geen sprake van een toename in mortaliteit.41

Ten slotte zijn recentelijk de eerste resultaten bekend geworden van een door de overheid gesubsidieerd (Stimuleringsprogramma Gezondheidsonderzoek; SGO) multicentrisch onderzoek naar de effecten van behandeling op het beloop van CARA.4243 Het onderzoek werd gedurende 2 jaar uitgevoerd bij 116 kinderen en gedurende 2,5 jaar bij 274 volwassenen; alle deelnemers hadden bronchiale hyperreactiviteit en luchtwegobstructie; onder de volwassenen waren allergische en niet-allergische CARA-patiënten. In deze interventie-onderzoeken werden de effecten van monotherapie met luchtwegverwijders (een ?-adrenerge agonist in het onderzoek bij de kinderen en een ?-adrenerge agonist al dan niet in combinatie met een anticholinergicum in het volwassenenonderzoek) vergeleken met de combinatie van een ?-adrenerge agonist met inhalatie-corticosteroïden. De resultaten geven aan dat gelijktijdig en continu gebruik van 4 dd ?-adrenerge agonisten en corticosteroïden per inhalationem leidt tot een vermindering van de klachten, een verbetering van de longfunctie (figuur 2) en een vermindering van de hyperreactiviteit van de luchtwegen. Een groot aantal patiënten kon niet effectief genoeg behandeld worden met uitsluitend luchtwegverwijders. Deze patiënten gebruikten allemaal 4 dd therapie. De resultaten komen overeen met zeer recente bevindingen bij een kleinere groep Nederlandse kinderen.44

Een recent Fins onderzoek bij patiënten met licht astma liet bij patiënten die 2 dd terbutaline kregen een neiging tot vermindering van de longfunctie zien ten opzichte van een groep die dagelijks inhalatie-corticosteroïden kreeg, alhoewel dit verschil niet significant was.45 Nader onderzoek is nodig om te beoordelen of eenzelfde gunstig resultaat met inhalatie-corticosteroïden kan worden bereikt indien de patiënt alleen bij klachten luchtwegverwijders inhaleert, naast een regelmatig gebruik van preventieve therapie.

Conclusie

De resultaten van verschillende onderzoekingen uit de hele wereld geven aan dat recente krante-artikelen waarin wordt gesteld dat ‘astma-therapie de klachten verergert en de sterftekans vergroot’ een ongenuanceerd beeld schetsen van de werkelijkheid. Alhoewel er nog enige onduidelijkheid is, lijkt de conclusie gewettigd dat ?-adrenerge agonisten ongeschikt zijn als enige, continu gegeven onderhoudsmedicatie en dat preventieve therapie, in de vorm van inhalatie-corticosteroïden en chromonen, het belangrijkste is voor CARA-patiënten. Het Nederlandse SGO-onderzoek laat duidelijk zien dat bij gelijktijdige dagelijkse toediening van preventieve therapie in de vorm van inhalatie-corticosteroïden en luchtwegverwijders de longfunctie verbetert en de hyperreactiviteit en de symptomen verminderen.

Een verklaring kan worden gevonden in het feit dat een ontstekingsproces de eerste stap is in het pathofysiologische proces dat leidt tot luchtwegvernauwing en hyperreactiviteit, en dat dit ontstekingsproces door ?-adrenerge agonisten ongemoeid wordt gelaten. Deze groep luchtwegverwijders moet daarom vooral als symptomatische, ondersteunende therapie worden beschouwd. Dit komt goed overeen met een recente, internationaal erkende aanbeveling preventieve continue anti-inflammatoire therapie voor te schrijven als de patiënt meer dan 1 maal per dag luchtwegverwijders nodig heeft.46

Nader prospectief onderzoek is nog steeds nodig om uit te zoeken wat de beste therapie is. Vooralsnog is preventieve therapie de eerste keus, met daarnaast luchtwegverwijders. Of deze laatste op geleide van de symptomen en de verschijnselen van luchtwegvernauwing gegeven moeten worden dan wel continu is nog niet duidelijk.

Het inzicht dat preventieve therapie moet worden voorgeschreven bij patiënten die meer dan incidenteel een luchtwegverwijder nodig hebben, klemt te meer daar in de nabije toekomst langwerkende ?-adrenerge agonisten beschikbaar komen (salmeterol, formoterol) die de luchtwegvernauwing 24 h per dag kunnen onderdrukken. Van deze middelen is aangetoond dat ze zeer effectief zijn.47 Het nog niet voldoende duidelijk of deze ?-adrenerge agonisten ook een anti-inflammatoir effect hebben – alhoewel er aanwijzingen zijn in die richting – en zo ja, of dit vergelijkbaar is met dat van inhalatie-corticosteroïden. Preventieve therapie moet vooralsnog dus niet vergeten worden, ook niet bij langwerkende ?-adrenerge agonisten.