Preventie van contrastnefropathie; richtlijnen vanuit de afdeling Nefrologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen

Amsterdam, november 2005,

Collega’s Huisman et al. adviseren te hydreren met NaCl 0,9%, ‘omdat dit middel het best bestudeerd is’ (2005:2329-33). Hoewel er consensus bestaat over het belang van een goede hydratietoestand op het moment van de contrasttoediening, is het bewijs voor het gebruik van NaCl 0,9% beperkt.1 Er is maar één, kleine, gerandomiseerde studie (63 patiënten) die laat zien dat hydratie met intraveneus NaCl 0,9% beter beschermt dan vrije orale vochtinname.2 In een studie bij 1383 patiënten zonder specifiek verhoogd risico was de winst van NaCl 0,9% op NaCl 0,45% minimaal, en in twee kleine gerandomiseerde studies was de toevoeging van dopamine, mannitol of furosemide niet superieur aan de infusie van NaCl 0,9% alleen. Daarentegen laat een gerandomiseerde studie bij 119 patiënten met chronische nierinsufficiëntie een statistisch significant betere protectie zien van hydratie met natriumwaterstofcarbonaat dan die met NaCl.3 Op grond van de literatuur verdient de aanbeveling om met NaCl 0,9% te hydreren enige terughoudendheid.

Daarnaast wordt als enige andere specifieke maatregel de toediening van acetylcysteïne geadviseerd, oraal de dag vóór en na de contrasttoediening, of intraveneus vanaf 30 min vóór tot 4 uur daarna. Ook bij dit advies zijn enige kanttekeningen op hun plaats.1 Er zijn inmiddels 18 gerandomiseerde studies naar het effect van acetylcysteïne op de preventie van contrastnefropathie. Van de 14 studies naar orale toediening is de helft negatief, en van de 4 naar intraveneuze toediening is er maar één positief.4 In deze studie daalde de serumcreatinineconcentratie in de acetylcysteïnegroep statistisch significant, terwijl deze in de placebogroep niet steeg, een fenomeen dat ook in andere acetylcysteïnestudies werd gevonden.1 Het blijkt nu dat bij gezonde vrijwilligers de creatinineconcentratie na orale toepassing van acetylcysteïne daalt, terwijl de concentratie cystatine C, een andere marker voor glomerulaire filtratie, niet verandert.5 Omdat alle acetylcysteïnestudies de serumcreatinineconcentratie als onderzoeksuitkomst hebben, staat de uitkomst ter discussie. Los van dit fenomeen melden alle acetylcysteïnemeta-analysen heterogeniteit van de resultaten, waardoor de effectiviteit, ook bij statistisch significante oddsratio’s, te betwijfelen valt.6 In de laatste meta-analyse was de kans op contrastnefropathie met acetylcysteïne zelfs niet meer statistisch significant verlaagd.7 Al met al lijkt er geen bewijs voor de aanbeveling om acetylcysteïne intraveneus toe te dienen en staat de aanbeveling voor orale toediening van acetylcysteïne ter discussie.

De auteurs zijn daarentegen negatief over theofylline, terwijl er 5 positieve en 4 negatieve gecontroleerde studies zijn.1 Zij vinden de klinische relevantie van een gemiddelde daling van de serumcreatinineconcentratie van 11 μmol/l in de genoemde meta-analyse ‘onduidelijk’, terwijl de gemiddelde creatininedaling in meest recente acetylcysteïnemeta-analyse maar 8 μmol/l is.8 De auteurs verzuimen vervolgens het positieve resultaat van oraal ascorbinezuur te noemen (gerandomiseerde studie bij 231 patiënten),8 en laten zich enigszins negatief uit over de gerandomiseerde studie die het effect van periprocedurele hemofiltratie met natriumwaterstofcarbonaatsubstitutie onderzocht bij patiënten met zeer ernstige nierinsufficiëntie.9 In tegenstelling tot alle andere studies die een biochemisch effect aantonen, is dit de enige studie met een statistisch significant klinisch effect: een betere overleving in het ziekenhuis en na een jaar. Dit gunstige effect kan wellicht deels worden toegeschreven aan de bicarbonaatsuppletie en het intensievere zorgniveau, maar andere facoren spelen waarschijnlijk ook een rol. Bij deze slechte nierfunctie is de uitscheiding van het hydratievocht beperkt en kan laagvolumehemofiltratie wel degelijk substantieel bijdragen aan de klaring van het contrast. Als daarbij de myocardfunctie door intraveneus contrast tijdens een coronaire interventie tijdelijk vermindert, kan hemofiltratie zowel de renale als de cardiale insufficiëntie beperken.

Tenslotte adviseren de auteurs zo mogelijk het gebruik van angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmers en metformine 48 uur vóór de ingreep te staken. Dit advies creëert logistieke problemen, kans op decompensatie en is niet gestoeld op klinisch bewijs. Integendeel, in een prospectief gerandomiseerde studie werd gevonden dat captopril beschermt tegen het ontstaan van contrastnefropathie.10 De toediening van metformine kan tot de contrasttoediening worden gecontinueerd, maar moet daarna worden gestaakt tot na enkele dagen blijkt dat de creatinineconcentratie niet is gestegen. De kans op lactaatacidose ontstaat namelijk pas bij accumulatie.

Dordrecht, november 2005,

Recentelijk hebben wij voor ons ziekenhuis eveneens richtlijnen met betrekking tot het voorkómen van contrastnefropathie gedefinieerd, waarbij wij echter op grond van dezelfde vooronderstellingen en literatuur tot een andere conclusie kwamen dan collega’s Huisman et al. (2005:2329-33).

In de literatuur wordt vaak hydratie in de vorm van NaCl 0,45%, al dan niet in combinatie met acetylcysteïne, beschreven, waarbij toevoeging van dit laatste middel een positief effect heeft ter voorkoming van contrastnefropathie. Zoals Huisman et al. terecht aangeven, blijkt dat NaCl 0,9% superieur is qua hydratie.1 Indien deze bevinding bijvoorbeeld meegenomen wordt in de beoordeling van de meta-analyse beschreven door Birck et al.,2 voldoet slechts één van de geïncludeerde studies aan een adequate prehydratie. Wat tevens opvalt in deze meta-analyse, is dat diverse niet-vergelijkbare acetylcysteïnedoseringen in verschillende vormen worden gebruikt, waardoor interpretatie van dit soort resultaten met enige argwaan moet plaatsvinden. In de literatuur zijn ook studies te vinden die op zich het nut van toediening van acetylcysteïne op zijn minst betwijfelen of tegenspreken.3-5

Wellicht een nog belangrijker argument om te twijfelen aan het nut van toevoeging van acetylcysteïne leveren Hoffmann et al.,6 die in een prospectieve studie 50 gezonde vrijwilligers blootstellen aan 4 maal acetylcysteïne 600 mg oraal met een interval van 12 uur tussen iedere gift. Zij tonen aan dat dit een verlaging van de serumcreatinineconcentratie geeft zonder een daling van de concentratie cystatine C, hetgeen een betere maat voor glomerulaire filtratie is. In studies naar preventie van contrastnefropathie wordt de serumcreatinineconcentratie echter als surrogaatuitkomstmaat gebruikt en niet de daadwerkelijke klaring. Daarmee wordt dus wellicht een epifenomeen als onderzoeksuitkomstmaat genomen.

Hoewel er nog slechts één gerandomiseerde studie is met natriumwaterstofcarbonaat 1,4%,7 lijkt het resultaat indrukwekkend. In deze prospectieve gerandomiseerde studie, met voldoende ‘power’, wordt aangetoond dat ten opzichte van NaCl 0,9% als hydratieschema dit een absolute en relatieve risicoreductie voor contrastnefropathie geeft van respectievelijk 12 en 87%.

In dierexperimenteel onderzoek is gevonden dat geïnduceerde paraproteïnurie in een zure urine tubulotoxisch is en niet in een alkalische urine.8 Röntgencontrastmiddel doet de tubulotoxiciteit verder toenemen.

Dit alles maakt dat wij hebben gekozen voor een hydratieschema zonder acetylcysteïne, maar met natriumwaterstofcarbonaat 1,4% volgens het schema beschreven door Merten et al.,7 waarbij één uur vóór toediening van röntgencontrastmiddel natriumwaterstofcarbonaat 1,4% i.v., 3 ml/kg lichaamsgewicht (maximale dosis: 330 ml), in te lopen in één uur, wordt gegeven. Aansluitend dient 1 ml/kg/uur natriumwaterstofcarbonaat 1,4% i.v. gedurende 6 uur toegediend te worden (maximale dosis: 110 ml/uur).

Nijmegen, november 2005,

Collega’s Huisman et al. (2005:2329-33) concluderen dat acetylcysteïne het optreden van contrastnefropathie kan voorkomen en dat het dus met name bij patiënten met een hoog risico zou moeten worden toegepast. De auteurs erkennen weliswaar dat er controverse bestaat over de werkzaamheid, maar bevelen toediening aan, ook omdat acetylcysteïne goed verdragen wordt. Ook stellen zij dat orale toediening even effectief is als intraveneuze. Zij speculeren dat de effectiviteit van acetylcysteïne samenhangt met de antioxidatieve eigenschappen van dit gemodificeerde aminozuur.

Acetylcysteïne heeft inderdaad antioxidatieve eigenschappen, die samenhangen met de thiolgroep. Na orale toediening heeft acetylcysteïne een biologische beschikbaarheid van 4%. Er is een zeer duidelijk presystemisch metabolisme (vooral in de lever), waarbij het wordt omgezet in cysteïne (dat ook antioxidante eigenschappen heeft) en in allerlei disulfiden, die geen antioxidante eigenschappen hebben. De maximale concentraties acetylcysteïne (Cmax = 3,5 μmol/l) of cysteïne (hooguit 6,5 μmol/l) die na orale inname van 400 mg gevonden worden,1 hebben in vitro geen antioxidante effecten. In vitro worden gewoonlijk millimolen acetylcysteïne of cysteïne gebruikt.2 3 Op basis van deze gegevens lijkt het dan ook niet waarschijnlijk dat de eventuele effectiviteit van acetylcysteïne berust op een direct antioxidant effect.

Na intraveneuze toediening van 150 mg/kg lichaamsgewicht wordt er veel meer acetylcysteïne in de circulatie gevonden (Cmax = 3300 μmol/l),4 maar het verdwijnt zeer snel (halfwaardetijd van 8 min) en wordt allereerst omgezet in cysteïne, hetgeen een halfwaardetijd van 5,5 uur heeft.1 In deze setting zou het dus mogelijk direct antioxidante eigenschappen kunnen hebben.

Echter, de data over de werkzaamheid van intraveneus toegediend acetylcysteïne zijn zo mogelijk nog schaarser dan die van oraal toegediend acetylcysteïne. Er is welgeteld één studie die een gunstig effect laat zien,5 terwijl 3 andere studies geen effect tonen.6-8 De eerstgenoemde studie is van onvoldoende kwaliteit vanwege de verschillen in hydratieschema tussen de behandelde patiënten en de controlegroep.

In de tabel ‘Maatregelen ter preventie van contrastnefropathie’ wordt aangeraden om, wanneer er onvoldoende tijd is, acetylcysteïne intraveneus te geven in een dosis van 150 mg/kg in 30 min gevolgd door dezelfde dosis toegediend gedurende 4 uur.

Een intraveneuze toediening van 150 mg/kg in 30 min is niet onschuldig. Bij de behandeling van paracetamolintoxicaties worden met dit regime tot 15% anafylactoïde reacties beschreven, die zich soms uiten in bloeddrukdaling en bronchospasme.9 Bij patiënten met een paracetamolintoxicatie geven deze reacties zelden tot nooit problemen, mede omdat het hier een gemiddeld gezonde populatie betreft. Dit geldt echter niet voor patiënten die ‘at risk’ zijn voor contrastnefropathie. Dit zijn patiënten met uitgebreid vasculair lijden, diabetes en hartfalen. Vaak is er een acuut bijkomend probleem dat directe contrasttoediening noodzakelijk maakt. Bij deze categorie patiënten zou een ernstige anafylactoïde reactie zeer onwelkom zijn en mogelijk tot ernstige complicaties kunnen leiden. De balans tussen mogelijke werkzaamheid en mogelijk risico valt wat ons betreft voor intraveneuze acetylcysteïnetoediening bij deze risicopatiënten negatief uit. Wij zouden toediening daarom ten stelligste willen afraden.

Andere maatregelen, zoals adequate hydratie en het stoppen van potentieel nefrotoxische comedicatie, zijn veel belangrijker en effectiever in het voorkómen van contrastnefropathie. Het advies om acetylcysteïne toe te dienen geeft geen zekerheid. Zolang er geen overtuigende gegevens beschikbaar zijn dat acetylcysteïne effectief klinische onderzoeksuitkomstmaten positief beïnvloedt, zoals opnameduur, noodzaak tot dialyse en sterfte, is terughoudendheid in het voorschrijven hiervan op haar plaats.

Leeuwarden, oktober 2005,

Uiteraard stemmen wij in met het belang van het voorkómen van contrastnefropathie. Wij hebben echter bezwaar tegen de stellingname van collega’s Huisman et al. (2005:2329-33) dat het gebruik van metformine preventief gestaakt dient te worden vóór contrasttoediening. Het optreden van een lactaatacidose ten gevolge van metforminegebruik heeft überhaupt een zeer lage incidentie van 9 per 100.000 patiëntjaren.1 De belangrijkste risicofactor hiervoor is een gestoorde nierfunctie (concentratie serumcreatinine groter dan 130 μmol/l), die dan ook als een contra-indicatie voor het gebruik van metformine wordt beschouwd. Er is echter nog nooit een casus beschreven van een patiënt met een normale nierfunctie en metforminegebruik bij wie na een contrasttoediening een lactaatacidose ontstond.2 Al eerder is in het Tijdschrift helder beschreven dat het gebruik van metformine niet gestaakt dient te worden vóór contrasttoediening indien de serumcreatinineconcentratie lager is dan 130 μmol/l.3 In ons ziekenhuis komt het met verwijzing naar richtlijnen toch nog regelmatig voor dat diagnostische procedures waarbij joodhoudend contrastmiddel wordt gebruikt uitgesteld worden omdat de patiënt metformine blijkt te gebruiken, terwijl de serumcreatinineconcentratie lager is dan 130 μmol/l. Dit leidt tot onnodig uitstel van diagnostiek en onnodige verlenging van de opnameduur. Wij pleiten ervoor om de richtlijn zodanig aan te passen dat bij elke patiënt die metformine gebruikt en contrasttoediening zal ondergaan de serumcreatinineconcentratie bekend dient te zijn. Afhankelijk van de uitslag kan het gebruik dan gecontinueerd of definitief gestaakt worden.

Een tweede kanttekening willen wij plaatsen bij het effect van acetylcysteïne. Acetylcysteïne verlaagt de serumcreatinineconcentratie bij vrijwilligers met een normale nierfunctie, terwijl de serumconcentratie cystatine C niet verandert.4 Aangezien in de onderzoeken met acetylcysteïne na contrastbelasting de verandering van de serumcreatinineconcentratie als belangrijkste uitkomstmaat genomen is, roept dit de vraag op of dit vooral het gevolg is van een verandering in de tubulaire secretie van creatinine door acetylcysteïne.

Groningen, november 2005,

Het aantal reacties maakt duidelijk dat preventie van contrastnefropathie een actueel en controversieel onderwerp is in de klinische praktijk. Op een aantal punten willen wij graag reageren.

Net als collega’s Hemmelder et al. betreuren wij het dat in bepaalde ziekenhuizen noodzakelijke beeldvormende diagnostiek wordt uitgesteld omdat patiënten metformine gebruiken. Zoals vermeld is in ons artikel en nog eens door hen is aangestipt, is het ontstaan van lactaatacidose bij alleen metforminegebruik zeer zeldzaam en dan eigenlijk ook alleen bij patiënten met nierinsufficiëntie. Wij kunnen ons dan ook goed vinden in hun suggestie dat alleen bij deze patiëntengroep het gebruik van metformine rondom het onderzoek gestaakt wordt. Daarbij gaat onze voorkeur uit naar het definiëren van nierinsufficiëntie op basis van creatinineklaring (nierinsufficiëntie stadium 3, ofwel creatinineklaring < 60 ml/min) en niet op basis van de gesuggereerde serumcreatinineconcentratie > 130 μmol/l, omdat de serumcreatinineconcentratie, zoals bekend, niet alleen door de nierfunctie wordt bepaald, maar ook wordt beïnvloed door onder andere leeftijd, geslacht en lichaamsbouw.

Het gebruik van acetylcysteïne ter preventie van contrastnefropathie is omstreden. Zoals collega’s Kramers et al. terecht aangeven, bestaat er onduidelijkheid over het werkingsmechanisme. Naast antioxidatieve mechanismen zijn er, met name uit dierexperimenteel onderzoek, ook aanwijzingen dat acetylcysteïne een vasodilaterend effect kan hebben op renale vasculatuur.1 In onze klinische ervaring lijken de frequentie en ernst van bijwerkingen in ieder geval bij orale toediening mee te vallen. Kramers et al. waarschuwen voor anafylaxie als ernstige bijwerking bij intraveneuze toediening van acetylcysteïne. Wij zijn het eens met de auteurs dat de diagnostiek met röntgencontrastmiddel vaak in een kwetsbare patiëntengroep plaatsvindt en dat derhalve de orale toedieningsvorm sterk de voorkeur geniet.

In de meta-analysen wordt als uitkomstmaat een stijging van de serumcreatinineconcentratie gebruikt om het effect van acetylcysteïne te evalueren; hardere uitkomstmaten zijn niet voorhanden. Om hierover een uitspraak te kunnen doen zijn prospectieve studies noodzakelijk met grote patiëntenaantallen. De incidentie van een harde uitkomstmaat als noodzaak voor nierfunctievervangende behandeling bedraagt namelijk slechts 8 per 1722 behandelingen, ofwel 0,5&percnt;.2 Indien contrastnefropathie optreedt, betreft het over het algemeen een geringe en reversibele stijging van de serumcreatinineconcentratie. Hierom heeft een preventieve behandeling met potentieel ernstig toxische medicatie als theofylline, waaraan collega Oudemans-van Straaten refereert, volgens ons geen plaats, tenzij superieure effectiviteit ten opzichte van acetylcysteïne bewezen wordt. Dezelfde terughoudendheid hebben wij ten aanzien van hemofiltratie ter preventie. Slechts één studie laat een positief effect zien van deze kostbare, arbeidsintensieve, belastende en niet geheel risicoloze behandelingsmethode. Een opmerkelijk methodologisch probleem is dat in deze studie maar liefst 25&percnt; van de patiënten uit de controlegroep nierfunctievervangende behandeling nodig heeft, wat in schril contrast staat met de klinische ervaring, zelfs bij patiënten met een pre-existent gestoorde nierfunctie, en met de bovengenoemde 0,5&percnt; in een meta-analyse. Zonder dat dit negatief bedoeld is, lijkt de externe validiteit van deze studie daardoor discutabel.

Collega’s Smak Gregoor et al. en Hemmelder et al. refereren allen aan dezelfde studie naar het vermeende effect van acetylcysteïne, op de tubulaire excretie van creatinine bij gezonde vrijwilligers,3 waardoor er mogelijk getwijfeld zou kunnen worden aan het renoprotectieve effect van deze medicatie. Deze eenmalige bevinding is sindsdien niet herhaald en studies waarin cystatine C werd gebruikt als marker voor het effect op de nierfunctie na contrastonderzoek zijn niet voorhanden. Overigens is gemeld dat na acetylcysteïnetoediening ter preventie van contrastnefropathie niet alleen een stijging van de creatinineconcentratie kan worden voorkomen, maar dat hetzelfde wordt gezien voor ureum. Bovendien blijkt in dierexperimenteel onderzoek acetylcysteïne effectief ter preventie van nefrotoxiciteit bij andere uitlokkende agentia dan contrastmiddel, zowel gemeten met nauwkeurig nierfunctieonderzoek met radioactief gelabelde tracers, alsook met nierhistologisch onderzoek.4 5 Deze bevindingen en overwegingen zijn voor ons aanleiding om vooralsnog niet te twijfelen aan een eventueel renoprotectief effect van acetylcysteïne. In toekomstige studies naar de preventie van contrastnefropathie lijkt het echter zeker zinvol de concentratie cystatine C mede te bepalen.

Tot slot zijn wij het volledig eens met Smak Gregoor et al., dat het resultaat van de studie met prehydratie met natriumwaterstofcarbonaat indrukwekkend en veelbelovend is.6 Toch zien wij graag eerst deze gegevens bevestigd alvorens deze behandeling in onze richtlijnen op te nemen.

Wat betreft het zo mogelijk staken van het gebruik van metformine vóór blootstelling aan contrastmiddel: wij zullen ons protocol zo aanpassen dat dit alleen wordt geadviseerd bij patiënten met een creatinineklaring < 60 ml/min. Op basis van de beschikbare literatuur zien wij echter momenteel geen reden om het protocol verder aan te passen. Uiteraard zien wij met belangstelling uit naar nieuwe studies waarin met name het effect van acetylcysteïne op de tubulaire creatinine-excretie wordt beschreven en waarin het effect van prehydratie met natriumwaterstofcarbonaat nader wordt bestudeerd.