Parkinsonisme na toevoeging van fluoxetine aan behandeling met neuroleptica of carbamazepine

Bunnik, februari 1992,

De belangrijke bevinding van collegae Touw et al. dat fluoxetine parkinsonisme kan induceren, is op pathogenetisch niveau misschien minder eenvoudig te verklaren dan dat het op het eerste gezicht lijkt (1992;332-4). Enkele argumenten die tegen de hypothese pleiten van een serotonerge inhibitie van het dopaminerge systeem kunnen gevonden worden in neurobiologische en klinische onderzoekingen.

Zo zijn er neurochemische en biochemische onderzoeken die wijzen op juist een tekort van serotonine in de hersenen van patiënten met de ziekte van Parkinson.12 Bij patiënten met de ziekte van Parkinson is het serotonine metabolisme verlaagd, ook bij depressieve patiënten met de ziekte van Parkinson.3 Levodopa zelf reduceert het serotoninegehalte in de hersenen, deze reductie kan door suppletie van tryptofaan tegengegaan worden.4 Ten slotte zijn er vele publikaties waaruit blijkt dat het geven van serotonerge substanties de symptomen van parkinsonisme vermindert. Uit vele oude en nieuwe onderzoekingen blijkt een positief effect op de extrapiramidale symptomen bij het toedienen van L-tryptofaan.56 Tryptofaan is ook met goed resultaat ingezet bij de behandeling van psychosen bij patiënten met de ziekte van Parkinson.7 Ook andere farmaca die de serotonerge innervatie beïnvloeden en worden ingezet bij de behandeling van begeleidende symptomen (bijvoorbeeld clonazepam bij dysartrie), induceren geen aggravatie van de extrapiramidale symptomen.8

Het kan in dit verband relevant zijn te wijzen op het bestaan van vele subtypen van serotonerge receptoren (in totaal 8), hetgeen een eenvoudige relatie tussen serotonine en dopamine minder waarschijnlijk maakt. Bij gebruik van meer specifieke stoffen, bijvoorbeeld 5-hydroxytryptamine-1A-liganden zoals ipsapirone en flesinoxan, kan de door Touw et al. gesuggereerde relatie tussen serotonine en dopamine bij de ziekte van Parkinson beter bepaald worden dan op basis van de werking van een relatief weinig specifieke serotonine-opnameremmer zoals fluoxetine.

's-Gravenhage, maart 1992,

Collega Keppel Hesselink wijst terecht op het bestaan van subtypen van serotonerge receptoren en de mogelijke gevolgen hiervan voor een serotonine-dopamine-interactie. In de praktijk zijn al aanwijzingen verkregen voor de betrokkenheid van serotonine-2 (S2)-receptorsubtypen bij medicamenteus parkinsonisme. De S2-antagonist ritanserine blijkt de extrapiramidale bijwerkingen van neuroleptica te kunnen verminderen.12 Risperidon, zowel een dopamine- als een S2-antagonist, induceert bij de rat minder bewegingsstoornissen dan haloperidol.3 Haloperidol, een potente dopamine-antagonist, blijkt in hoge concentraties tevens S2-receptoren te blokkeren,4 en de klinische waarneming dat haloperidol in hoge doseringen (>40 mg/dag) relatief weinig parkinsonisme geeft, zou verklaard kunnen worden door een toegenomen S2-antagonisme.14 Er zijn derhalve aanwijzingen dat de S2-receptor betrokken zou kunnen zijn bij de pathogenese van extrapiramidale bijwerkingen.

De hypothese van een serotonerge inhibitie van het dopaminerge nigro-striatale systeem werd opgesteld om bepaalde gevallen van medicamenteus parkinsonisme te verklaren, maar niet om de pathogenese van de ziekte van Parkinson op te helderen. Toch willen wij enkele opmerkingen plaatsen bij de argumenten van Keppel Hesselink.

– Depressie en psychose kunnen, los van het bestaan van de ziekte van Parkinson, veranderingen in het serotoninemetabolisme geven.56

– Het onderzoek van Chase et al.7 vermeldt onzes inziens ondubbelzinnig een verslechterend effect van 5-hydroxytryptofaan op de symptomen van de ziekte van Parkinson, evenals andere onderzoekingen.8 De vele onderzoekingen die een positief effect zouden laten zien van tryptofaan op extrapiramidale symptomen kennen wij niet; wij zouden, daar met belangstelling kennis van nemen.

– Een verlaagd serotoninegehalte van bepaalde delen van de hersenen (cortex,9 basale ganglia) laat onverlet de mogelijkheid van een serotonine-dopamine-interactie op niveau van de substantia nigra. Het is juist daar dat er aanwijzingen zijn voor een direct inhibitoire invloed van het serotonerge raphe-nigrale systeem op de activiteit van de dopaminerge nigro-striatale neuronen.10-12

Enschede, februari 1992,

Het zeer lezenswaardige artikel van Touw et al. over parkinsonisme na toediening van fluoxetine geeft ons aanleiding tot de volgende aanvulling.

Wij deden de afgelopen twee jaar ervaring op met fluoxetine als antidepressieve medicatie bij ruim 20 patiënten met de ziekte van Parkinson. Bij 4 van deze patiënten trad eveneens een toename van parkinsonisme op na behandeling met fluoxetine, 20 mg per dag. De antidepressieve werking was over het algemeen redelijk tot bescheiden bij de totale groep, hetgeen gezien het serotinerge aangrijpingspunt van fluoxetine wellicht past bij een overeenkomstige pathogenese van de depressieve en van de motore afwijkingen bij de ziekte van Parkinson. Eén geval verdient echter speciale vermelding.

Een 64-jarige vrouw meldde zich met verschijnselen van de ziekte van Parkinson op de polikliniek: rusttremor, rigiditeit, loopstoornissen, recidiverende tendomyogene klachten van de rechter schouder, en een ernstige depressie, met duideljke psychomotore retardatieverschijnselen. Zij was nog zonder levodopamedicatie. Op een proefbehandeling met apomorfine reageerde zij positief,1 de joodbenzamide-‘single photon emission computed tomography’-scan was normaal, evenals de CT-scan van de schedel.2 De serum-prolactine-test geprovoceerd door levodopa was normaal en toonde o.a. een normale uitgangswaarde van serumprolactine (270 U/l). Een gunstige reactie op levodopa kon dus worden verwacht, en werd inderdaad gezien. De depressie verbeterde nauwelijks, daarom werd aan de medicatie toegevoegd fluoxetine, 20 mg per dag. Dit had na 6 weken geen effect op de depressie, bij laboratoriumonderzoek werd een sterke verhoging van het serum-prolactinegehalte geconstateerd (1900 U/l); er was echter ook een duidelijke toename van het parkinsonisme ontstaan, vooral van de rigiditeit en de rusttremor. Veertien dagen na staken van de fluoxetine-toediening was de prolactinewaarde in het serum weer normaal, en ook de Parkinson-verschijnselen waren weer op het oude niveau gekomen. Daarna werd aan de medicatie toegevoegd selegiline, een irreversibele selectieve monoamine-oxidase B-remmer, in een dosering van 5mg dd. Binnen 3 weken trad een duidelijke verbetering op van de stemming, zonder een objectiveerbare verbetering van het parkinsonisme. Deze ziektegeschiedenis ieert onzes inziens een aantal dingen.

– Het is een bevestiging van de waarneming van Touw et al. dat fluoxetine parkinsonisme kan induceren, en bovendien al manifest parkinsonisme kan doen toenemen.

– Fluoxetine kan inderdaad hyperprolactinemie veroorzaken, hetgeen pleit voor een zekere dopamine-antagonistische werking – althans op de lactotrofe cellen – van dit serotinomimeticum.

– Een biochemische screening van de farmacologische achtergrond van een depressie is nog geen gemeengoed in de psychiatrie – helaas. Bij patiënten met een depressie die na fluoxetine-therapie parkinsonisme vertonen, lijkt een dopaminedeficiëntie als medeoorzaak voor deze depressie niet onwaarschijnlijk.

In het licht van de hernieuwde belangstelling voor xenobiotische mechanismen bij het ontstaan van de ziekte van Parkinson is de waarneming van Touw et al. van belang. Bovendien is de rol van depressie bij en voor het manifest worden van de ziekte van Parkinson steeds belangrijker geworden.3