Medisch-wetenschappelijk onderzoek en de farmaceutische industrie. Ongemakkelijke minnaars of huwelijkse voorwaarden?

Leiden, januari 2002,

Cohen schreef een kritische beschouwing bij het rapport ‘Ongemakkelijke minnaars: medisch wetenschappelijk onderzoek en de farmaceutische industrie’ (http://www.sp.nl/nieuws/nwsoverz/div/ongemakkelijkeminnaars.pdf) van de Socialistische Partij (SP) (2001:1438-42), die leidde tot enkele reacties in deze rubriek (2001:1908-10).1 Ondanks verschillen in toonzetting van dit rapport en het artikel van Cohen, zijn er duidelijke overeenkomsten. De grootste tegenstelling is de interpretatie van een artikel over het ‘onzekerheidsprincipe’ in The Lancet.2 Cohen argumenteert dat dit artikel oorzaak is van veel commotie, maar dat het op een denkfout berust.

De beschouwing van Cohen over ‘innovatie’ is stevig onderbouwd. Hij toont aan dat de industrie een probleem heeft met innovatie. In één jaar tijd werd er in de Verenigde Staten niet één nieuw middel geregistreerd voor een ziekte waarvoor al niet middelen bestonden. Zelfs louter vanuit financieel oogpunt is investeren in industrieel wetenschappelijk onderzoek een slechte investering. Wel stelt Cohen dat het feit dat de industrie vrijwel uitsluitend ‘me too’-producten aanlevert, geen gevolg is van een boze strategie, maar een normale ontwikkeling. Dat is een belangrijke nuancering. Voor de praktijk blijft dit op hetzelfde neerkomen: ook Cohen schrijft dat een industrie zal proberen om een middel met een beperkt voordeel te verkopen door marketing. Zijn belangwekkende besluit is dat de industrie onvoldoende innovatie opbrengt en dat voor de toekomst het zwaartepunt voor innoverend onderzoek bij academische instituten en onderzoeksinstellingen zou moeten liggen. Een pleidooi voor versterking van onderzoek met openbare middelen loopt parallel met de aanbevelingen van het SP-rapport.

Hoofdredacteuren van vooraanstaande medische tijdschriften hebben onlangs aangegeven dat zij meer garanties wensen over de onafhankelijkheid van onderzoekers ten opzichte van sponsors.3 Cohen verwerpt het idee dat nieuwe richtlijnen nodig zijn tegen belangenverstrengeling. Wel stelt hij dat rechtstreekse vergoedingen geen basis zijn voor een professionele samenwerking, en dat financiële regelingen beter via werkgevers zouden kunnen gebeuren. Ook beschrijft hij dat er andere motiveringen zijn bij beide partijen en dat men daarmee rekening moet houden. Dit komt zeer dicht bij de aanbevelingen van het SP-rapport: rechtstreekse financiële banden tussen onderzoekers en sponsors kan men beter vervangen door instellingen die als ‘buffer’ fungeren.1

Een belangrijk verschil met het SP-rapport is de interpretatie van het genoemde artikel over het ‘onzekerheidsprincipe’ van Djulbegovic et al.2 Deze auteurs laten zien dat openbaar gefinancierd onderzoek naar geneesmiddelen in zowat de helft van de gevallen een gunstig resultaat geeft voor het nieuwe product en in de andere helft niet. Dat is de verwachting als onderzoek wordt uitgevoerd onder het ‘onzekerheidsprincipe’. Industrieel gesponsorde trials daarentegen vertoonden veel vaker een gunstig resultaat. Cohen stelt dat het een denkfout is om aan te nemen dat men een ‘50-50’-verdeling hoort te verwachten bij gesponsorde trials, omdat de producten die via industriële sponsoring worden uitgeprobeerd al een heel selectieproces achter de rug hebben en dus ‘a priori’ effectiever zijn.

Een nieuw artikel van Djulbegovic is verhelderend. Uitgangspunt is dat een gerandomiseerde trial niet geoorloofd is indien wij vooraf duidelijk weten dat één van de behandelingen beter is. Een trial is alleen geoorloofd bij ‘onzekerheid’: het punt waarop er geen voorkeur is voor één van beide behandelingen. Volledige onzekerheid over een beslissing, dat wil zeggen dat het even goed de ene als de andere kant op kan, komt neer op een 50-50-gok. (‘Onzekerheid’ is daarin verschillend van ‘niet weten’ of ‘aarzelen’.) Bij ‘onzekerheid’ verwachten wij dat 50% van de trials ‘positief’ zal uitvallen en 50% niet.

Djulbegovic laat zien dat grote reeksen trials rond de 50-50 eindigen.4 Over gesponsord onderzoek schrijft hij dat het hoger scoort op alle technische aspecten van de uitvoering: het gebeurt beter ‘volgens het boekje’. Daarbij is er één uitzondering: de keuze van de controlegroep. Die is in het gesponsorde onderzoek veel vaker in de richting van een inferieure behandeling, vooral door het uitvoeren van placebogecontroleerd onderzoek wanneer bestaande medicaties voorhanden zijn. (Andere inferieure controlegroepen zoals te lage dosering van het concurrerende product laten wij buiten beschouwing.) Dit leidt tot verstoring van het ‘onzekerheidsprincipe’, zodat het niet meer mogelijk is om een patiënt aan te raden om aan dergelijk onderzoek deel te nemen.

De vraag is of alle individuele onderzoekers zelf precies een 50-50-inschatting moeten hebben over de werkzaamheid van het nieuwe product. Dat is uiteraard niet mogelijk; alle inschattingen binnen een ‘70-30’-marge kunnen voor een individu voldoende onzekerheid zijn om deel te nemen. Het onderzoek zelf mag echter nooit zodanig worden opgezet dat het ene product automatisch in het voordeel is ten opzichte van het andere, want dan is het onzekerheidsprincipe zeker geschonden.

In deze redenering vind ik geen denkfout. Daarbij geeft Djulbegovic een empirische onderbouwing: grote reeksen trials eindigen ‘om en om’,4 en de afwijking bij gesponsord onderzoek wordt verklaard door het vaker gebruiken van placebocontroles. Dit ondervangt meteen de alternatieve verklaring van Cohen. Het is zeer aannemelijk, zoals Cohen stelt, dat producten die door een industrie ‘in trial’ worden gebracht vooraf zorgvuldig gescreend zijn. Deze producten zullen dus vaak werkzaamheid vertonen ten opzichte van placebo. Daarmee weten wij nog niet of ze werkzamer zijn dan bestaande middelen. Deze laatste vraag is voor de medische praktijk de belangrijkste. Ze is minder aantrekkelijk voor een industriële sponsor. Deze vraag heeft een veel grotere mate van onzekerheid. Het is niet verwonderlijk dat openbaar gefinancierd onderzoek met deze vraag bij 50-50 uitkomt. De publicatie over het onzekerheidsprincipe in The Lancet blijft dus van groot wetenschappelijk belang.

Leiden, januari 2002,

Er komen in dit nuttige commentaar van Vandenbroucke twee zaken aan de orde. Inderdaad zijn er veel punten waarop ik het met het rapport van de SP eens ben en het is goed dat daar nog eens op wordt gewezen. Het verschil in toonzetting heeft te maken met mijn stellige opvatting dat de controle over klinische research vanuit het veld dient te komen. Met globale richtlijnen (die zijn er al), gecombineerd met opleiding en nascholing over klinische research (dat kan veel beter), zal men het gewenste doel bereiken. Met het uitvaardigen van nieuwe richtlijnen, als reactie op een probleem, niet.

Het tweede punt betreft het hete hangijzer van de equivalentie. Wij blijven van mening verschillen of het een absolute noodzaak is dat een grote groep trials met nieuwe geneesmiddelen een 50-50-resultaat laat zien. Geneesmiddelontwikkeling verloopt volgens het ‘learn-confirm’-principe en veel (zo niet alle) grote klinische trials zijn bevestigend opgezet als respons op een eerdere (op kleiner onderzoek gebaseerde) verwachting van superioriteit van het nieuwe middel. Er is mij geen systematisch onderzoek bekend dat uitwijst dat een afwijking van de 50-50-ratio veroorzaakt wordt door een oneerlijke keuze van de controlegroep of door het toepassen van placebo in situaties waar dat ethisch onacceptabel is. De recentste versie van de verklaring van Helsinki (een van de bestaande richtlijnen waar ik op doelde) dekt dat afdoende. Voor deze situaties geldt dat de controle daarvan niet in handen is van de sponsorende industrie. De interne wetenschappelijke beoordeling van de onderzoekers en de daaropvolgende ethische beoordeling volgens de Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met Mensen (WMO) dienen ervoor garant te staan dat dit niet voorkomt. Als de stelling van Vandenbroucke klopt, is de zorgwekkende conclusie dat de beoordeling door de onderzoekers en hun ethische commissies frequent heeft gefaald. Ik acht dat niet zo waarschijnlijk, maar de oplossing zit ook dan weer in een verbetering van de opleiding van onderzoekers, waarmee wat mij betreft de cirkel rond is.